雌激素受体在Wnt-3a诱导间充质干细胞成骨分化过程中的作用

经典的Wnt/β-cantenin通路是调控间充质干细胞（MSCs）成骨分化的关键信号通路之一。以往在成骨细胞的研究中发现，雌激素受体与Wnt通路相互作用促进骨形成，但在MSCs成骨分化过程中是否有类似作用尚不清楚。我们的研究发现，Wnt-3a促进MSCs表达雌激素受体α（ER-α），雌激素受体抑制剂明显抑制Wnt-3a诱导MSCs表达碱性磷酸酶和矿化结节，因此推测ER-α可能是Wnt调控的重要靶基因之一。本项目在此基础之上，拟通过细胞、组织及动物体内多层次的研究，探讨雌激素受体对Wnt-3a诱导的MSCs成骨分化的影响及可能机制。. 本项目的研究将有助于深入了解经典Wnt通路调控干细胞成骨分化的机制，推动Wnt在骨组织工程中的应用，同时为Wnt通路激活药物和雌激素在代谢性骨病中的临床应用提供科学依据。

间充质干细胞的成骨分化是由一系列信号通路引发并调控的，Wnt/β-catenin通路和雌激素信号通路都对骨骼发育和维持成年人骨组织的稳态起重要作用。在本项研究中，我们研究了这两条信号通路在间充质干细胞成骨分化中可能存在的交互作用。研究发现，雌二醇或者外源性雌激素受体α能够促进Wnt3A诱导的间充质干细胞成骨标志物的升高和基质矿化。体外研究发现，雌激素可以增强Wnt3A诱导的胎鼠肢体的软骨内成骨。此外，外源性雌激素受体α的表达能够显著促进Wnt3A诱导的异位成骨。然而，在Wtn3a感染的间充质干细胞中，雌激素受体α在前48小时上调，雌激素受体β在前24小时却被抑制。此外，Wnt3A能够双向调节雌激素芳香化酶合成中关键酶，在前24小时上调其表达，而在48小时以后下调其表达。本项研究证明，雌激素受体信号通路与Wnt3A信号通路能够协同促进间充质干细胞的成骨分化，其机制可能是通过上调间充质干细胞中雌激素受体α的表达，下调雌激素受体β的表达来发挥作用。本项研究对推动Wnt及雌激素在骨组织工程领域的应用，对促进骨折愈合，防治骨质疏松等骨骼疾病具有重要的参考价值。