OSMR在糖尿病心肌病中的作用和机制研究

Lowing blood glucose therapy is limited for diabetic cardiomyopathy(DCM), enhancing the self-repairment ability of cardiomyocytes is an alterative strategy.OSMR is the receptor of oncostatin M, which regulates cardiomyctye dediffereniation and reorganization.Our preliminary data show that OSMR is decreased in obesity mice and OSMR knockout exhibited a worsen blood glucose and heart function.These findings indicate that OSMR may be invovled in glucose homestasis and cardiomyocyte self-repairment .This project will explore the role of OSMR in diabetic cardiomyopathy from the following 3 aims: 1).we will explore the role and mechansim of OSMR by overexpression and knockdown of OSMR in rat primary cardiomyocytes stimulated by high glucose;2).by using cardiomyocyte-specific OSMR knockout and transgenic mice treated with high fat diet and streptozotocin; 3). We will block and activate the key downstream signaling of OSMR using related drugs and genetic engineering to reverse the phenotype results by OSMR knockout and transgenic. This project may provide a new strategy for the OSMR prevention and therapy.

强化降糖治疗并不能降低糖尿病心肌病（DCM）的发生率,增强心肌修复能力可能是治疗DCM的新途径。抑瘤素M(OSM)可通过其特异性受体OSMR调节心肌细胞去分化和重组，达到修复功能；前期我们发现OSMR在糖尿病小鼠心肌中降低，OSMR敲除小鼠给予高脂饮食其血糖和心功能恶化程度大于对照，说明OSMR可能具有调节血糖和直接参与心肌修复的作用。本项目拟从细胞、动物、分子水平阐述OSMR在DCM中的作用和机制：1.通过OSMR腺病毒载体在大鼠原代心肌细胞过表达和沉默OSMR基因，给予高糖刺激建立DCM模型，研究OSMR在糖尿病心肌病中的作用和机制；2.通过高脂饮食和链佐菌素在特异性心肌敲除和过表达OSMR小鼠中建立DCM模型，进一步研究其在血糖稳态和心肌修复中的作用和机制；3.通过药物或基因工程调节OSMR下游调节DCM的关键分子以期逆转OMSR敲除和过表达的表型；为DCM的防治提供理论基础。

肝脏是重要的胰岛素反应器官，对维持血糖稳态及脂质代谢至关重要。抑瘤素M受体β链（OSMRβ）与脂肪组织和免疫细胞介导的代谢调节相关。然而，肝细胞源性OSMRβ在代谢性疾病中的作用仍不清楚。在此研究中，我们发现并确认了OSMRβ在防治肥胖和糖、脂失调方面的重要作用。我们发现患有非酒精性脂肪肝病人和肥胖小鼠肝脏中，OSMRβ的表达水平发生了显著变化。在高脂饮食诱导的肥胖或遗传性肥胖小鼠，全身性或肝脏特异性敲除OSMRβ加重了胰岛素抵抗、肝脂肪变和炎症反应。而另一方面，肝脏特异性过表达OSMRβ能够改善这些病理过程。相关机制研究中，我们发现肝脏OSMRβ能够磷酸化并激活JAK2/STAT3信号通路。另外，我们观察到肝脏特异性过表达STAT3能够改善小鼠OSMRβ敲除后所导致的胰岛素抵抗、肝脂肪变和炎症反应加重效应。更进一步地，我们也发现STAT3基因敲除会阻断OSMRβ过表达所带来的肝脂肪变、胰岛素抵抗和炎症反应的缓解效应。因此这些研究表明STAT3的活化在OSMRβ介导的肝脏保护作用中起到了至关重要的作用。综上所述，肝脏OSMRβ的表达能够通过激活JAK2/STAT3信号通路，减轻肥胖诱导的胰岛素抵抗、肝脂肪变和炎症反应。