基于CRISPR-Cas9基因编辑技术的多功能纳米胶囊构建及其靶向治疗EGFRvIII型脑胶质瘤研究

EGFR amplification or mutation plays a key role in the occurance and development of glioma, and the most common one of which is the vIII type mutation. It’s strongly related to the clonal proliferation, invasion and drug-resistance of glioma cell and the poor prognosis of patients. In recent study, we reported that EGFRvIII could promote tumor cell invasion and progression through its interaction with integrin β3 or STAT, and one-target therapy strategy against EGFRvIII was undesirable in both the basic researches and clinical trials. Thus, we propose to develop a multifunctional nanocapsule system based on CRISPR-Cas9 gene editing and nanocapsule tehcnologies for simultaneous targeting of integrin β3 and STAT3. The synergestic therapeutic effect and mechanisms in the nude mice bearing orthotopic EGFRvIII type glioma will be evaluated to expore new methods for targeted glioma therapy,leading to psomising molecular targeting agents and translational medicine.

EGFR基因组扩增和突变是人脑胶质瘤发病过程中的核心分子事件，其中vIII型突变是最常见的突变类型，与胶质瘤细胞克隆性增殖、侵袭、化疗耐药和病人的不良预后密切相关。课题组前期已发表研究结果表明，EGFRvIII 可分别通过与整合素β3和STAT3相互协调促进EGFRVIII突变型胶质瘤细胞的侵袭、迁移和恶性进展，且针对于 EGFRvIII 或其下游通路的单个靶点的靶向治疗在基础研究和临床试验中的效果并不理想。据此，我们提出以CRISPR-Cas9基因编辑技术和表面功能化的纳米胶囊技术为基础，以整合素β3和和STAT3为治疗靶点，构建多功能纳米胶囊脑胶质瘤靶向投递体系，研究其静脉注射后靶向和协同治疗治疗EGFRvIII型胶质瘤的效果及机制，探索脑胶质瘤靶向治疗的新途径，具有重要的转化医学意义。

本项目是材料学与医学的交叉课题。本项目的研究成果将当前恶性肿瘤治疗和材料学的前沿问题有机结合，以CRISPR-CAS9基因编辑、免疫治疗和纳米胶囊技术为基础，完成了以下内容的研究：1) 多级递送纳米颗粒递送CRISPR/dCas9系统至肿瘤；(2)跨血脑屏障输送蛋白药物至中枢神经系统的多功能聚合物纳米胶囊的合成、表征以及其跨血脑屏障的机制研究；(3) NanoRNP克服癌症治疗中的肿瘤异质性。与目前的药物输送技术相比，本项目成果中展示的方法简单、 普遍适用，药代动力学等性能优异，输送效率、安全性高，转化潜力大。对探索脑胶质瘤靶向治疗的新途径意义重大，为那些严重影响和威胁病人生命，且缺乏治疗手段的中枢神经系统疾病的治疗，开劈了一条新途径。