白藜芦醇/β-胡萝卜素调控肝细胞生物钟基因的作用与机制

The clock genes are the base of biological rhythm in the brain central and peripheral tissue, disordering expression of which easily lead to many chronic diseases. Therefore, studies on how to control clock genes effectively are of great significance to promote health. Recent studies have shown that clock genes especially peripheral clock signal can be regulated effectively by food components. Protein, glucose, vitamins and other nutrients are hotspots at present. However, it has been rarely reported whether functional factors such as polyphenols and carotenoids which also exist in foods could have effects on clock gene signals. Taking clock genes in liver cell as a target, this project studies resveratrol and beta-carotene which are representative of polyphenols and carotenoids, analyzes the effects of functional factors on the expressions of positive and negative regulatory elements Clock/Bmal1 and Per2 in vivo and in vitro, investigates the response relationships between PI3k/Akt and MAPK signaling pathways and the biological clock genes, and further elucidates the role of clock genes signals on promoting glucose synthesis in liver cells. The results of the research will provide a new gist for further studies on the regulation of food components on clock genes.

生物钟基因是大脑中枢及外周组织细胞生物节律的基础，其表达紊乱容易引发多种慢性疾病，因此研究如何有效调控生物钟基因对促进机体健康具有重要意义。近期研究表明食物组分可有效调控生物钟尤其是外周生物钟信号，其中蛋白质、葡萄糖、维生素等营养物质为目前关注的热点，而大多数食物中同时富含多酚及类胡萝卜素类功能性因子，它们是否也对生物钟信号产生影响，目前鲜有报道。本项目以多酚和类胡萝卜素的代表性功能因子白藜芦醇和β-胡萝卜素为研究对象，以肝细胞生物钟基因为靶点，通过体内外实验分析功能因子对生物钟正负调控元件Clock/Bmal1及Per2表达的影响，探讨功能因子作用下PI3k/Akt及MAPK信号通路与生物钟基因的应答关系，并进一步阐明生物钟信号在功能因子促进肝细胞合成糖原中的作用。研究结果力争为丰富食物组分调控生物钟基因的深入研究提供新依据。

生物钟基因是大脑中枢及外周组织细胞生物节律的基础, 生物节律失调容易诱发肥胖、糖尿病、神经退行性疾病和癌症等疾病的发生，严重威胁人类健康。近年来，深入发掘具有生物钟调控功能的食品功能活性成分并揭示其潜在作用机制已成为食品营养学领域的研究热点。因此,本研究以绿茶多酚及其主要活性成分EGCG为研究对象,以生物钟为研究靶点，通过体内外实验探讨茶多酚及及其主要活性成分EGCG对生物钟节律失调的改善作用，揭示茶多酚及EGCG通过调节生物钟干预机体氧化还原失衡，线粒体功能紊乱及糖脂代谢紊乱的分子机制。主要研究结果如下：（1）茶多酚对持续黑暗诱导的小鼠脑部主钟生物钟相关基因震动幅度减弱及HFFD 诱导的小鼠肝脏生理节律失调的干预作用；（2）揭示了核心生物钟基因 Bmal1 在茶多酚改善 HepG2和原代肝细胞氧化还原失衡及线粒体功能紊乱中的参与机制；（3）阐明了EGCG改善葡萄糖胺诱导肝细胞胰岛素抵抗与节律失调的作用机制；（4）探明了茶多酚及EGCG通过作用生物钟改善脑部胰岛素抵抗、神经元损伤及学习记忆能力减退的干预作用及其作用机制。上述研究结果表明茶多酚可以可以通过作用生物钟改善认知功能障碍及糖脂代谢紊乱，维持机 体氧化还原平衡及线粒体功能。本研究为食品功能活性成分干预生物节律紊乱提供理论基础，同时为茶多酚通过调控生物钟功能改善生物节律失调相关疾病的发生提供新思路。在此项目资助下，共发表SCI论文9篇。