Foxo1调控NKT细胞发育分化及抗肿瘤功能的机制研究

Foxo1 (Forkhead box o 1) is a transcription factor, which regulates metabolism, tissue development, cell cycle, and apoptosis. Interestingly, recent studies have shown that Foxo1 regulates the migration and functions of immune cells as well. Natural killer T (NKT) cells are innate-like lymphocytes and bridge the innate and adaptive immune systems. It is well known that NKT cells play important roles in infection diseases, metabolic diseases, autoimmune diseases, and tumors. It is still unclear whether Foxo1 controls development and functions of NKT cells. Our previous study showed that down-regulation of Foxo1 in NKT cells was associated with its dysfunction in tumors. Using Foxo1 conditional knockout mice, we will demonstrate the mechanisms by which Foxo1 regulates the development and anti-tumor functions of NKT cells. Our work will provide new ideas for anti-tumor therapies.

转录因子Foxo1(Forkhead box o 1)在调节机体代谢、组织发育、细胞周期和凋亡等多种过程中发挥关键作用。近几年研究发现，Foxo1 也参与对免疫细胞迁移及功能的调控。NKT细胞是一类固有样T淋巴细胞，是连接天然免疫和获得性免疫的桥梁，在感染、代谢性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤中都发挥了重要作用。但是，Foxo1对NKT细胞发育和功能的调控作用目前尚未报道。我们在前期研究中发现，肿瘤组织中NKT细胞的Foxo1表达下调，且与NKT细胞功能异常有关，我们拟利用NKT细胞特异性Foxo1敲除小鼠，研究转录因子Foxo1调控NKT细胞发育分化和抗肿瘤功能的分子机制，为肿瘤治疗提供新的思路。

转录因子Foxo1(Forkhead box o 1)在调节机体代谢、组织发育、细胞周期和凋亡等多种过程中发挥关键作用。近几年研究发现，Foxo1 也参与对免疫细胞发育、迁移及功能的调控。NKT细胞是一类固有样T淋巴细胞，是连接天然免疫和获得性免疫的桥梁，在感染、代谢性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤中都发挥了重要作用。但是，Foxo1对NKT细胞发育和功能的调控机制仍不清楚。我们的研究发现，Foxo1通过促进IL7R的表达特异性促进iNKT1和iNKT2亚群的发育和存活，但Foxo1不参与调控iNKT17细胞的IL7R表达。在iNKT17亚群中，RORγt调节IL7R的表达，所以Foxo1缺失不影响iNKT17细胞的发育和数目。此外，我们还发现Foxo1可促进iNKT1和iNKT2亚群的功能，但不参与调控iNKT17的功能。细胞质中的Foxo1通过与TSC2结合促进mTORC1的活化，进而调节iNKT1和iNKT2亚群的功能。但是在iNKT17细胞中，Foxo1-TSC2的结合对其功能没有影响。我们的结果发现Foxo1调控iNKT细胞部分亚群发育与功能的机制，也证实不同亚群在发育和功能方面对Foxo1的依赖性不同。通过调控Foxo1的表达或定位可以改变iNKT细胞介导的免疫应答，为后续找到针对调控iNKT细胞免疫应答的潜在治疗靶点提供理论依据。