有机镓防治绝经后骨质疏松临床前评价及作用机制代谢组学研究

近年来，微量元素在骨质疏松防治方面引起重视，本研究对有机镓防治骨质疏松症及其骨折进行临床前评价，对酵母富集无机镓生成有机镓产量及动物模型给药剂量进行优化，同时并将代谢组学、生物信息学等与有机镓作用机制及代谢研究检测有机地结合起来，以超高液相-质谱联用代谢组分析仪、核磁共振等技术分析系统为核心手段，结合模式识别技术、系统生物学理论，研究有机镓刺激成骨细胞及破骨细胞前后代谢的动态变化规律；检测有机镓有效成分吸收入血后血浆中药物的浓度和发现代谢产物，利用质谱法鉴定代谢产物结构；同时利用代谢组学方法，从机体内源性代谢产物变化角度，测定有机镓干预后大鼠机体整体代谢物组的变化，从而揭示生物体在给药后的整体功能状态。三者有机结合更好地阐明有机镓的作用机制，更好地评价有机镓的治疗作用。并且将药物的作用机制及代谢研究与创新药物的早期开发相结合，可为设计出较好防治效果和良好生物利用度的药物提供新思路。

骨质疏松症（Osteoporosis）是以骨量减少（Osteopenia）、骨的微观结构退化为特征的，导致骨脆性增加而易于发生骨折（Fracture）的一种全身骨骼疾病。近年来，实验研究证明镓元素是一种有效的骨吸收抑制剂，可以用来保持或恢复骨量，本课题研究证实的镓元素对骨质疏松的影响主要有以下几点。.1、酵母具有将无机元素转化成有机成分的作用，因此酵母可以成为有助于镓吸收的有效载体，并且具有降低镓元素毒性的作用。本课题实验研究结果表明有机镓（Yeast-incorporated gallium）可增加去卵巢大鼠骨质量和机械强度参数，恢复骨质疏松大鼠腰椎椎体骨小梁的体积，并也可以控制这些动物的高钙血症、低磷血症。.骨质疏松性骨折的愈合质量及愈合速度决定着患者的预后，骨质疏松患者骨折后不易愈合，并且有20%的患者死于骨折的当年。本课题研究通过Micro CT、骨组织形态学分析及机械力学证明了有机镓可以增加去卵巢大鼠的骨面积，骨痂及骨小梁结构性能，减少破骨细胞数，加速骨折骨痂愈合，同时也可以增加这些动物的生物力学强度。.2、糖皮质激素（glucocorticoid，GC）治疗导致的骨质疏松症（glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP）可以减少骨形成并且延长破骨细胞的生存寿命。本课题研究通过Micro CT，骨密度测量及骨组织形态学分析，发现有机镓对糖皮质激素性骨质疏松（GIOP）小鼠可以增强骨显微结构，增加骨密度，减低骨吸收。.3、OPG/RANKL/RANK轴是近年来骨代谢调节研究领域的突出成果，在骨代谢中具有重要作用。本课题实验结果表明，元素镓可以增加骨量抑制骨吸收，并且上调OPG/RANKL的 mRNA及蛋白的比值。基于以上结果,本实验从细胞水平和动物水平两方面说：镓可以通过影响成骨细胞分泌破骨细胞分化因子,影响OPG/RANKL/RANK系统,参与调节破骨细胞的生成,从而影响骨重塑过程。