不同结局结节病血清学标记物动态变化及免疫机制研究

Sarcoidosis is a multisystem granulomatous inflammatory disorder that most commonly affects the lungs and intrathoracic lymph nodes. The etiology is unclear and clinical manifestations are protean. Prognosis may be very different, some patients resolve themselves without treatment, some patients tending to recrudesce during glucocorticoid therapy, while some patients even developing pulmonary fibrosis. Plenty of studied point that immunity imbalance play key roles in the pathogenesis of sarcoidosis. What makes the immuno-microenvironment so different in different outcome of sarcoidosis. Is there any protein acting on some immune cells? In the previous study we found that there were three kinds of sarcoidosis specific protein biomarkers in peripheral blood. We also found that Th17/Treg cells may function in the activity and progresses of sarcoidosis. In the current study we will focus on serology to screen the specific protein biomarkers in peripheral blood which associated with prognosis, to reveal the connection between thee markers and the characteristic changes of the innate and adaptive immunity function, and to demonstrate the mechanism of self-resolving, relapse and worsening into pulmonary fibrosis in the process of sarcoidosis. This study will provide new insights for predict the trend and monitoring of sarcoidosis.

结节病是一种全身系统性肉芽肿性疾病，可累及多个器官，主要累及肺部。其病因不明，临床表现多样，临床结局迥然不同，部分患者可自愈或对激素治疗反应良好，而部分患者治疗过程中易复发甚至进展为肺纤维化。大量研究表明结节病的发生伴随着外周血免疫微环境的变化。那么不同结局的结节病患者其外周血免疫微环境有何不同？是否存在某些特定的蛋白或细胞因子与免疫细胞相互作用导致免疫微环境变化不同？本课题组前期研究发现结节病患者外周血中存在3种可能的特异性蛋白标记物，且发现外周血Th17/Treg细胞失衡在结节病活动与进展过程中发挥重要的免疫调控作用。本研究从血清学角度出发，筛查验证不同结局的结节病患者血清标记物的动态变化，分析外周血固有免疫及适应性免疫应答变化特征，并探讨生物标记物与结节病全身免疫微环境变化之间及其与预后的关系，阐释结节病自愈、复发、进展等不同转归发生的免疫机制，为疾病预测及病程监测提供新思路。

结节病是一种全身系统性肉芽肿性疾病,可累及多个器官,主要累及肺部。其病因不明,临床表现多样,临床结局迥然不同,部分患者可自愈或对激素治疗反应良好,而部分患者治疗过程中易复发甚至进展为肺纤维化。大量研究表明结节病的发生伴随着外周血免疫微环境的变化。那么不同结局的结节病患者其外周血免疫微环境有何不同?是否存在某些特定的蛋白或细胞因子与免疫细胞相互作用导致免疫微环境变化不同?本课题组前期研究发现结节病患者外周血中存在3种可能的特异性蛋白标记物,且发现外周血Th17/Treg细胞失衡在结节病活动与进展过程中发挥重要的免疫调控作用。收集我院有病理活检确诊为结节病，随访时间>6个月已知预后情况，且有前后免疫功能对比资料的患者81例，并设置健康对照组24例，流式细胞技术检测结节病患者及对照组外周血中Th17和Treg细胞的比例；ELISA检测外周血血清中Th17/Treg轴相关细胞因子IL-17A、IL-23、TGF-β的水平；Logistic回归分析统计分析结节病预后与外周血Th17/Treg及其他临床指标的相关性。结果发现血清SAA、ICAM-1、leptin在疾病的活动期明显增高，且ICAM-1、leptin在疾病进展组表达明显高于自愈组、激素治疗组和健康对照组，外周血SAA、leptin在激素治疗好转过程中表达丰度逐渐降低，提示血清SAA、ICAM-1、leptin表达水平和动态变化可作为临床治疗时机选择、激素减量或停药的重要参考指标；外周血Th17细胞数目及IL-17A水平在疾病活动期的结节病患者中明显升高，外周血Treg细胞数目及IL-10水平在疾病活动期的结节病患者中数目明显降低，Th17/Treg比值在疾病活动期显著升高；Th17细胞数目、IL-17A水平、Th17/Treg比值在疾病持续进展的结节病患者中明显高于自愈组、好转组和健康对照组，提示外周血Th17/Treg比值的升高与结节病活动期和病情进展有关，可作为预后和疗效判断的指标。本研究进一步验证了不同结局的结节病患者血清标记物及T细胞亚群的动态变化,并探讨生物标记物与结节病全身免疫微环境变化之间及其与预后的关系,初步阐释了结节病自愈、复发、进展等不同转归发生的免疫学机制,为疾病预测、病程监测及治疗提供新思路。