帕利哌酮个体反应差异的遗传机制研究

非典型抗精神病药是目前治疗精神分裂症的主角，但其临床疗效和不良反应存在显著个体差异的机制并未明确。根据现有研究结果和前期工作，我们推测BBB上转运蛋白和脑内受体是影响该类药物效应的关键因子。本项目以帕利哌酮为例，拟采用DNA直接测序法系统筛查P-gp、BCRP、DRD2和5-HT2AR基因突变，并建立大样本基因分型方法，在群体水平分析健康人和精神分裂症患者上述基因遗传多态性分布特征；构建稳定表达P-gp、BCRP、DRD2和5-HT2AR野生型和突变等位基因的转基因细胞系，在细胞水平研究各基因变异对相应蛋白功能的影响；在人体水平，选取不同基因型的精神分裂症患者，以BPRS、PANSS、TESS评分及药动学参数为指标，分析P-gp、BCRP、DRD2和5-HT2AR遗传变异对帕利哌酮药效学和药动学的影响。本课题旨在从群体、整体及分子水平认识转运蛋白及受体在帕利哌酮个体反应差异中的作用。

帕利哌酮是临床用于精神分裂症的非典型抗精神病药，其疗效和不良反应个体差异较大，本课题从转运体及受体入手，寻找其疗效和不良反应个体差异的可能遗传机制。研究结果表明：1. 帕利哌酮是BCRP的底物，但在治疗剂量下BCRP对其在患者体内透过血脑屏障的影响还需进一步临床研究证实。2. 在健康人及精神分裂症患者中对ABCB1、ABCG2、DRD2及5-HT2AR共12个常见SNPs进行筛查，发现ABCG2基因rs2231137等位基因分布频率在患者和健康对照人群中有显著性差异，患者中携带A等位基因的频率较高。3. 在根据上述SNPs构建的野生型和突变型细胞株中，我们已发现数个可能与帕利哌酮体内过程及疗效相关的SNPs。其中，ABCG2基因rs2231137突变型纯合子对帕利哌酮的外排作用较弱；药物对rs1800497、rs1079597突变型纯合子及rs6279野生型纯合子DRD2受体的抑制作用较强。在后续的研究中，我们将在体外研究中继续寻找可能与帕利哌酮疗效相关的5-HT2AR基因多态性，并结合临床研究结果，筛选出导致药物疗效及不良反应个体差异的最可能遗传因素。