组蛋白去甲基化酶KDM2A在肝癌发生发展中的作用及其机制研究

Lysine-specific demethylase 2A (KDM2A) is a histone demethylase, and it can regulate gene expression and DNA damage response by demethylating H3K36me1/2 specifically. Recent studies suggest that KDM2A is involved in tumorigenesis and progression of some cancer types, but the molecular mechanisms are still unclear. In addition, the role of KDM2A in hepatocellular cancer (HCC) remains largely unknown. Our preliminary results indicate that: (1) the expression level of KDM2A in HCC tissues was higher than that in para-carcinoma tissues; (2) the proliferation and colony formation ability of HCC cells were inhibited upon KDM2A knockdown; (3) hundreds of genes were upregulated or downregulated in KDM2A knockdown HCC cells. Based on our preliminary work, we will further explore the role of KDM2A in HCC in vitro and in vivo. In addition, the genes regulated by KDM2A in HCC will be screened via high-throughput methods, and the molecular mechanism by which KDM2A regulates gene expression and HCC progression will be deeply investigated. Furthermore, we will study on clinical HCC samples to determine the correlation between the expression level of KDM2A and the clinicopathological parameters of HCC patients. KDM2A may be a new clinical marker for diagnosis or prognosis of HCC, and a new therapeutic target for cancer treatment in the future.

赖氨酸特异性去甲基化酶2A（KDM2A）是一种组蛋白去甲基化酶，它能够通过特异性地去除H3K36me1/2而调控基因表达、DNA损伤应答等生命活动。近年有研究显示，KDM2A在某些肿瘤发生发展过程中扮演着重要的角色，但其作用的分子机制尚不清晰。此外，KDM2A在肝细胞癌进程中是否发挥作用还不明确。在前期工作中，我们发现：（1）与癌旁组织相比，肝癌组织中KDM2A的表达水平呈现一定程度的升高；（2）敲低KDM2A能够抑制肝癌细胞的生长增殖和克隆形成；（3）KDM2A可以调控肝癌细胞内多种基因的表达水平。课题将以前期工作为基础，从体外和体内两方面进一步探讨KDM2A在肝癌发生发展中的作用；通过高通量方法筛选KDM2A调控的下游基因，并深入研究其分子机制；利用肝癌临床样本研究KDM2A表达水平与肝癌患者转移、预后等临床指标的相关性，评价KDM2A作为肝癌诊断和预后指标以及治疗靶点的可能性。

赖氨酸特异性去甲基化酶2A（KDM2A）是一种组蛋白去甲基化酶，它能够通过特异性地去除H3K36me1/2而调控基因表达、DNA损伤应答等生命活动。近年有研究显示，KDM2A在某些肿瘤发生发展过程中扮演着重要的角色，但其作用的分子机制尚不清晰。此外，KDM2A在肝细胞癌进程中是否发挥作用还不明确。在前期工作的基础上，本项目着重于（1）探讨肝癌组织和癌旁组织中KDM2A表达水平的差异，以及KDM2A表达水平与肝癌转移、预后等临床指标的关系；（2）研究KDM2A对体外肝癌细胞生长增殖和侵袭迁移能力的影响，以及利用动物模型探讨KDM2A对体内肝癌的发生发展的影响；（3）深入研究KDM2A调节肝癌的具体机制，寻找KDM2A的下游靶基因并探讨KDM2A调节其下游靶基因的分子机理。研究结果显示：（1）与癌旁组织相比，肝癌组织中KDM2A的表达水平呈现一定程度的升高，并且KDM2A表达水平与预后存在一定的相关性；（2）KDM2A能够通过调控cyclin D1的基因表达而调节肝癌细胞的生长增殖和克隆形成，进而影响肝癌的发生发展。（3）进一步机制研究表明，KDM2A能够通过调控cyclin D1基因启动子和外显子上的H3K36me2水平，而影响组蛋白去乙酰化酶HDAC1在这些区域的富集程度，进而调节cyclin D1 的基因表达。本项目将表观遗传调控与肝癌发生发展紧密地联系在一起，揭示了组蛋白去甲基化酶KDM2A在肝癌中的调节作用，提示KDM2A可能作为一个潜在的肝癌分子标志物，并可能为基于表观遗传调控为靶点的新型抗癌药物的开发、表观遗传药物与传统抗癌药物的联用治疗策略等提供潜在的科学的理论依据和实验依据，具有较重要的理论意义和应用前景。