高免疫原性T细胞抗原表位预测方法及其应用研究

疫苗开发对于传染类疾病的防治具有极重要的意义，而基于抗原表位的疫苗具有安全性高、效果好及易于大规模生产的优点，是当今疫苗开发的热点。其首要问题是在病原体中发现和识别有效的表位，但目前基于序列信息的T细胞抗原表位预测方法不能有效预测抗原多肽与MHC分子结合亲和度以及其免疫原性的缺点，因而预测的表位有效性不高。本项目提出从结构层次考虑决定抗原多肽与MHC分子结合亲和度及其免疫原性的因素，通过计算分子内部原子间相互作用力，借助分子对接技术，研究能用于有效预测抗原多肽与MHC分子结合亲和度以及pMHC复合体与T细胞受体结合亲和度的方法，并进一步研究出能有效预测抗原表位免疫原性的方法，研制抗原表位预测软件为国内相关研究提供服务。同时，以分枝结核杆菌为对象进行抗原表位的预测分析与实验验证，检验所提方法的效果并发现可用于疫苗开发的有效抗原表位。

T细胞抗原表位是T细胞抗原上具有特殊功能的肽段，能够特异性地被T细胞识别，从而激起T细胞免疫应答。针对目前T细胞抗原表位的研究现状，本文选择了其中的几个热点问题进行了研究。主要工作如下：（1） 结合序列信息和结构信息预测抗原表位是抗原表位预测工作的发展方向。（2） I-Ag7分子和HLA-DQ8分子是小鼠和人类体内与I型糖尿病有关的MHCII类分子。（3） 为了验证阴性选择假说、研究抗原表位的免疫原性，分别针对人类和小鼠两个宿主，分析了外源T细胞抗原表位和非抗原表位肽段与宿主蛋白质序列之间的相似性。.基于A型禽流感病毒内部蛋白质序列的理化特征构建了禽到人的跨种传播预测模型，测试结果表明预测模型达到了较高的预测精度并优于国际同类模型。基于Phi系数的打分策略识别了18个H3N2流感病毒抗原变异关键氨基酸位置并构建了H3N2流感病毒抗原变异预测模型，测试结果表明预测模型优于国际同类模型。