氧自由基介导急性髓系白血病复发的信号传导机制研究

Acute myeloid leukemia (AML) is a major type of hematologic malignancy, for which our understanding of pathogenesis are still evolving. Currently, most patients with AML still relapse after traditional chemotherapy and transplantation. Our previous data indicates that relapse is associated with increased markers of oxidative stress (AOPP, MDA, 8-OHdG, TRX，etc) within the leukemic blasts, suggesting that reactive oxygen species (ROS) may contribute to AML progression. Most interestingly we found that high expression of the oncogene JAB1 and low expression levels of the tumor suppressor gene PTEN. Based on this results, we intend H2O2 treat AML cells (U937) induce oxygen-free radicals (ROS)，explore the influence of ROS to malignant cells AML proliferation and the interaction between TRX/JAB1/PTEN. Whereafter, we will focus on Quantum Dots(QDs)-labeled living AML Cells(U937) to set up AML mouse models，and observe the Leukemia minimal residual disease and recurrence process. The purpose of this project is to clarify the possible role of ROS mechanism underlying relapse in AML through ROS testing and signaling pathways analysis. It is the key to select the best opportunity and define indication for the antioxidant treatment of AML provide the scientific basis.

急性髓系白血病（AML）是血液系统最常见的恶性肿瘤，化疗及造血干细胞移植等治疗后复发是现代医学面临的难点。我们前期研究发现AML复发患者抗氧化能力下降，氧化损伤指标AOPP、MDA及8-OHdG等升高，且氧化还原调控基因TRX高表达，后进一步发现调控细胞增殖的JAB1基因高表达，PTEN基因低表达。本项目是既往工作的深入，拟通过H2O2处理AML细胞（U937）诱导产生氧自由基（ROS），探讨ROS对AML细胞恶性增殖的影响及TRX/JAB1/PTEN蛋白间交互作用；其次用量子点（QDs）标记U937细胞，建立小鼠AML模型，并观察白血病发生、微小残留病灶及复发状态，通过ROS检测及其信号通路分析等明确AML复发时ROS对基因表达的调控作用。本项目旨在阐明ROS启动AML复发的分子机制，为选择抗氧化治疗的最佳时机和界定肿瘤细胞氧化治疗的适应证提供科学依据。

急性髓系白血病（AML）是血液系统最常见的恶性肿瘤之一，复发是临床治疗面临的难点。有研究报道活性氧自由基（ROS）引起的氧化应激（OS）参与AML的发生。最近我们对102个AML复发病人的血样进行检测时发现Trx在AML复发病人的血清中水平升高并与AML复发成显著性正相关，总抗氧化能力（T-AOC）与AML复发成显著性负相关。所以，提出我们的假设：氧化应激参与AML的复发。通过体内、体外实验以及转录组学分析，从机制上我们发现Trx和Jab1相互作用促进细胞增殖和降低药物敏感性。另外，由于T-AOC与AML复发成负相关，我们利用抗氧化剂对AML细胞进行治疗，发现壬二酸(AZA)可以通过下调Trx和Jab1的表达增强AML细胞对Ara-c的敏感性。所以，本研究通过探索氧化应激诱导的Trx在AML复发中的功能作用和利用抗氧化剂AZA对AML复发的治疗，为氧化应激（以ROS为主）参与AML的复发提供理论基础，并为研究AML复发以及治疗提供新的思路和方法，同时促进以Trx为治疗靶点的药物研发和AZA旧药新用的开发。本课题组有幸得到专家支持及国家自然科学基金委资助，实验工作按照原计划逐步展开。在过去的三年中，共培养硕士研究生3人（2名在读，1名毕业），博士研究生1人（在读）。项目组负责人周芙玲2015年参加美国血液学会(American Society of Hematology，ASH)举办的大会，并做poster展；参加2015美国首届斯坦福中国学生学者学术年会，并做主题演讲（题目：Azelaic acid exerts antineoplastic activity through Jab1 in acute myelogenous leukemia）。FX Claret教授一直为实验提供相关技术支持，合作进展顺利。我们的研究证实Trx，Jab1在介导急性髓系白血病复发中发挥重要作用，AZA能通过抗氧化应激机制杀伤白血病细胞，并且能增强阿糖胞苷杀伤白血病细胞的敏感性，相关成果已发表。