口服中药纳米混悬给药系统固体化及其再分散稳定性机理与控制研究

纳米混悬给药系统（NS）属于热动力学不稳定体系，研究具有再分散性能的固体化纳米混悬系统（SSDNS），是实现NS稳定化的理想选择。然而，固体化再分散后是否仍呈纳米状态？影响固体化及其再分散的机理是什么？如何预测与控制？是亟待解决的关键科学问题。本课题组前期研究工作发现如何克服SSDNS粒子界面间"固化损伤"、维持其表面的润湿、解聚性能，是阐释SSDNS固体化及其再分散稳定性机理与维持控制的关键。本课题拟选择难溶性中药成分为模型药，运用界面与表面理论与方法，研究固化因素性能对纳米制剂的界面参数与表面能量参数（r,G,W等）及其对再分散性能的影响，阐明NS固体化及其再分散稳定的机理；采用典型相关分析等模型，探求与NS固体化再分散性能紧密相关的关键因素，建立衡量NS固体化再分散稳定性的"临界阈值"及其控制策略，以期准确的预测与评价固体化后再分散的可行性，进一步完善NS给药系统的制剂理论。

本项目针对中药纳米混悬给药系统固体化及其再分散稳定性方面的相关问题，以难溶性中药有效成分作为模型药物，运用高压均质技术、接触角与表面张力测定技术、激光散射、扫描电镜等技术系统进行了固体再分散纳米混悬给药系统纳米化与固体化的成型原理及其再分散稳定性方面的基础研究。创新性地形成了基于药物与表面活性剂理化性质（表面润湿性与内聚能参数）参数的难溶性中药成分纳米混悬给药系统纳米化与固体化的设计策略，为制备固体再分散纳米混悬给药系统提供了设计依据；基于Box-Behnken设计和目标函数优化法建立了难溶性药物成分纳米化的优化控制模型，确立了制备关键因素与最佳参数，为难溶性中药成分固体纳米混悬给药系统制备提供技术参考，减少了盲目实验操作的成本；阐明了冷冻干燥与喷雾干燥固化因素（晶相分离假说）对固体纳米混悬给药系统固化后再分散性能的影响规律与稳定机制（水取代与立体稳定等）；揭示了影响储存过程中固体化纳米混悬剂稳定性的影响因素（温度与水分诱导体系玻璃化）与控制策略；完善了难溶性中药成分固体化纳米混悬给药系统的理化性质评价方法，建立了基于体内药物动力学评价的固体化纳米混悬剂的体内再分散性评价方法。该项研究为难溶性中药成分固体再分散纳米混悬给药系统研究提供了理论参考与技术支持，完善了中药纳米混悬给药系统的制剂理论，促进了中药药剂学科的发展和制剂水平的提高。