节律性HCN1通道在胃肠ICC节律起始中作用及机制研究

胃肠蠕动减慢及节律紊乱是胃肠运动障碍疾病中最为常见形式，是临床上发病机制不清但又最缺少治疗手段的一类疾病。新近文献报道，胃肠节律源于胃肠道内Cajal 间质细胞(ICCs)，ICCs是胃肠电节律起始与传播者。但ICCs节律电活动产生机制却不清楚。离子通道- - 超极化激活环核苷酸门控阳离子非选择通道(HCN)原是窦房结电节律起始关键通道，我们前期发现胃肠ICC上有其亚型HCN1特异分布，其表达与胃肠节律蠕动产生时期吻合。基于此，本课题拟采用离体ICC结合全细胞钳记录法，研究HCN1通道开放动力学特征及在ICC节律放电中作用及与其它通道关系；通过抑制HCN1通道电流-If，观察ICC电节律变化规律；进一步采用肠环行肌和纵行肌模型结合细胞外电记录研究胃肠递质、脑肠肽、环核苷酸对慢波节律影响，进而明确HCN1在ICCs电节律产生中的地位，为阐明ICCs电节律产生及胃肠节律蠕动调节机制提供实验依据。

胃肠蠕动减慢及节律紊乱是胃肠运动障碍疾病中最为常见形式，是临床上发病机制不清但又最缺少治疗手段的一类疾病。新近文献报道，胃肠节律源于胃肠道内Cajal 间质细胞(ICCs)，ICCs是胃肠电节律起始与传播者。但ICCs节律电活动产生机制却不清楚。离子通道——超极化激活环核苷酸门控阳离子非选择通道(HCN)原是窦房结电节律起始关键通道，我们研究发现（1）胃肠ICC上有其亚型HCN1特异分布，且在胃肠道不同的部位分布浓度不同，尤其是在十二指肠和回盲部分布浓度较高，而且我们还发现HCN1的表达与胃肠节律蠕动产生时期吻合。（2） 在研究中我们还发现，HCN的另外一个亚型HCN2是分布在支配胃肠运动的神经末梢，并存在递质共存的现象且呈现串珠样结构，故此提示HCN2可能在胃肠运动的调节方面占有重要地位。（3）胃肠动力的恢复是不是与HCN1关系密切：我们采用小肠缺血动物模型，观察了小肠缺血状况下胃肠动力的变化情况及其递质以及部分脑肠肽的水平变化。结果显示HCN1在胃肠动力恢复方面占有主导地位，而且神经递质与部分脑肠肽参与HCN1对胃肠动力的作用。（4）结合HCN1的靶点作用，我们观察了莱菔苷在胃肠动力方面的作用，结果提示莱菔苷的作用主要作用靶点为HCN1，且有一定的剂量依赖性。