两类新型血糖-胰岛素调节系统数学模型的建立与分析

Diabetes mellitus has become one of the third major non communicable disease in view of human’s modern life style, threatening human’s health . It has a significant impact on the social development. Applying appropriate differential equation models to study the blood glucose and insulin metabolic system can not only provides a theoretical basis for the screening, prediction and treatment of diabetes mellitus, but also lays the foundation of fine optimization research and engineering design for artificial pancreas. In this proposal, we propose two novel mathematical models in the glucose-insulin regulatory system: one is a new delay mathematical model for IVGTT, in which the insulin secretion delay is described by two parameters; and the other is a slow-fast dynamical model to depict the relationships among glucose, insulin and beta-cell mass. In this project we will focus on the following two problems: (1) Studying the stability of the equilibria, the existence of Hopf bifurcation and codimensional-2 bifurcation of the new delay IVGTT system by selecting the two delay parameters. We expect that these studies can significantly reveal the physiological mechanism such delay in blood glucose-insulin interactions. (2) Through deep analysis of the slow-fast model by applying the geometric singular perturbation theory, including the persistence, Hopf bifurcation, backward bifurcation, and some other complex dynamical phenomena. We anticipate that deep understanding of the interaction mechanism how the dynamical change of beta-cell mass leads to progression of type 2 diabetes mellitus.

糖尿病是危害人类健康的第三大类非传染性疾病，对社会发展有重大影响。应用恰当的微分系统模型来研究血糖和胰岛素内分泌代谢系统，不但为糖尿病的筛查，预测和治疗提供理论依据，更能为人工胰脏精细优化模拟研究和工程设计奠定基础。 本项目将建立并研究两类新型血糖-胰岛素微分动力系统模型。其中一类是胰岛素分泌时滞由两个参数共同决定的IVGTT数学模型，通过研究模型平衡点的稳定性，Hopf 分支及两个时滞参数的余维二分岔等动力学行为，深层次探讨该类时滞在血糖-胰岛素相互作用模型中的作用机理和生理学意义；另一类为血糖-胰岛素- beta 细胞组合在一起的快慢系统模型，运用两个时间尺度的研究方法对系统进行分析，研究其持续性、Hopf分支、后向分支以及一些由快慢系统所可能引起的多种分岔和复杂的动力学现象，以期更准确地了解该类快、慢系统之间的相互作用机制，深入探讨 beta 细胞功能在2型糖尿病进程中作用机理。

研究糖尿病的关键在于糖尿病的预防、筛查和治疗。本项目主要从数学的角度，利用建模的方法对人体内血糖、胰岛素的相互作用机理进行分析。首先创新地提出了一类新型时间延迟函数，建立了一类具有新型时滞的IVGTT数学模型，并从理论上分析了新类型时滞中的两个参数对系统动力学行为的影响，得到了与该类型时滞相关的重要数学发现。通过数据拟合和参数估计，得到了比著名的Minimal Model更为合理的胰岛素敏感性指数和葡萄糖效应指数；进而又在确定性模型的基础上构建了具有白噪声干扰的IVGTT随机血糖-胰岛素动力学模型，从理论上分析了白噪声干扰对系统的影响，并进一步在最大似然估计基础上发展了蒙特卡洛方法来估计模型参数，得到了合理的白噪声扰动强度参数和胰岛素敏感性指数，数值模拟结果证实了所建立的模型与参数估计方法可以提高临床数据的适应度；接着又建立了一类具有β细胞功能的血糖-胰岛素快慢系统数学模型，运用多尺度的研究方法对系统进行分析，讨论了β细胞功能对体内稳定的胰岛素水平的影响，并且深层次揭示了β细胞死亡率变化对人体内β细胞水平维持的影响，探讨了β细胞功能在糖尿病的检测、预防和发病过程中的作用；最后还拓展地研究了几类糖尿病的相关预防和胰岛素注射治疗方案模型：一方面探讨了外源性葡萄糖摄入量和方式对人体血糖和胰岛素调节系统的影响，为预防和控制糖尿病给出了一些饮食建议；另一方面还通过研究不同模式下胰岛素的注射策略，找到了不同治疗模式下胰岛素的注射时间和注射剂量的最优值，给出了II型糖尿病患者为使血糖平稳的胰岛素最优注射方案。利用本项目相关研究结果可在医学上建立一种新的糖耐量试验评测方法，为医学上分析受试者的胰岛素抵抗情况，评估个体潜在糖尿病的发病机率，评估II型糖尿病的发病途径，以及评估糖尿病治疗中某种疗法或药物的有效性等给出依据。另外本项目的相关拓展性研究也为医学上糖尿病的预防控制，以及未来人工胰脏的发展奠定了数学基础。