芽殖酵母细胞信息素信号网络的动力学以及功能研究

In this application, we investigate the budding yeast pheromone signaling network. We construct mathematical models and analysis dynamic behavior about this biological network, further show how cells enter different life cycle stage in response to environmental change theoretically. Based on reaction kinetics and experimental data about this biological network, we built a mathematical model which includes the biochemistry reactions from the plasma membrane to the nucleus via the cytoplasm, then using this model we study the deterministic dynamic behavior about active kinases in the cytoplasm, and obtain the response of the system to pheromone change. To better understand this signal transduction network, we construct a reaction-diffusion model which considers the scaffold protein Ste5 near the plasma membrane and diffusion process of active kinases in the cytoplasm, to explore spatiotemporal behavior of active kinases. The meaning of our application is as follows: we use the theory of complex system to explore the biological problem and model the whole biological network. Moreover, we study the spatiotemporal behavior of signal transduction by using nonlinear dynamic analysis and numerical simulation. This makes us to understand further about selecting cell fate. We expect our work to be extended to the study of cancer and development defects, giving insight into quantitative prediction about the experiment.

以芽殖酵母细胞信息素信号网络为研究对象，对该生物网络进行数学建模并分析其时空动力学行为，理论上研究细胞命运如何对外界刺激变化做出抉择。首先基于反应动力学以及该生物网络的相关实验数据，建立包含细胞膜、细胞质以及细胞核空间生化反应的数学模型，研究细胞质中活性激酶信号的确定性动力学行为，从而得到系统对信息素变化的响应；然后考虑支架蛋白质Ste5固定在细胞膜附近以及细胞质内各种激酶的扩散这两个关键的空间效应，建立反应扩散模型，研究活性激酶信号传播的时空动力学特点。本项目的研究意义在于：在生物问题驱动下开展复杂系统的研究，建立整个信号网络的完整模型，利用非线性动力学分析和数值模拟揭示信号转导的时空动力学性质，从而加深对细胞命运抉择的系统理解，为癌症和发育缺陷疾病的治疗提供理论依据，并希望为实验提供定量预测。

细胞生物体的生长、发育和繁殖，不仅依靠细胞物质和能量的代谢，还依赖于细胞中广泛存在和精确的信号转导通路。本课题以芽殖酵母细胞信息素信号网络为研究对象，我们对芽殖酵母细胞信号通路中重要的基础单元——双稳开关模块进行了研究。为了更好地理解其空间信号转导性质，我们在一维系统中对扩散过程进行了数学建模。我们发现系统中没有扩散时，系统对输入信号的响应是空间分离的。如果系统中有一个蛋白质是高度扩散的，系统的响应不会出现空间分离。进一步，当系统没有扩散情形时，系统的空间响应对开关的时间常数更敏感。并且相比快回路，慢回路使系统更多位置上处于高稳态。已有实验表明前馈调节是芽殖酵母细胞周期与细胞交配调控网络中控制细胞命运可逆转变的重要模块，然而前馈调节影响细胞命运的潜在机制还不是很清楚，为了解释该问题背后的分子机制我们的理论工作围绕芽殖酵母细胞信息素信号网络中Fus3、Far1和Ste12组成的三节点前馈模块进行数学建模和动力学分析，发现只有前馈调节模式中系统对外部方波刺激具有快速响应快速恢复的特点。此外我们构建了水解和非水解的自泛素化E3连接酶的数学模型，研究这些调控模块的动力学特征。我们发现在这两种情形下，自泛素化耦合多步去泛素化可以产生持续振荡行为。我们研究了外力作用下二维耦合混沌钟摆系统中相位不匹配效应。随着不匹配效应的增加，我们发现钟摆振子出现完全同步和不同的周期同步模式。全局耦合的Rossler混沌系统参数多样性效应也引起我们的兴趣。这里我们考虑两种情形，一类是不同时间范围的耦合Rossler混沌系统，我们观察到了混沌相同步、周期相同步和振子死亡现象；另外一类是不同吸引子的耦合Rossler混沌系统，我们的结果表明了全局耦合群体中的相位转换情形。我们研究了耦合方式中的非对称和过程时延对动力学行为的影响。我们发现非对称和过程时延都可以有效地在参数空间降低频率不匹配导致的振幅死亡区域，并使系统在振幅死亡区域重新恢复振荡来保持系统的节律功能。我们通过一个典型的可激发介质的反应扩散模型研究了异质对于螺旋波的作用。发现异质区域在不同的条件下会对螺旋波的波头有不同的作用。通过三年的研究，本项目组在国内外SCI期刊发表署名本课题资助的论文7篇，其中正式发表5篇，另有2篇被接收，并有多篇处于投稿准备中。