聚合物－氧化铁复合多层核－壳结构的纳米粒子作为多功能药物载体

将药物通过疏水作用负载于聚合物载体的疏水相内是常用的负载方法,由于形成固溶体，负载量往往较小、释放速度慢。本项目用亲水性的三嵌段共聚物包裹Fe3O4纳米粒子得到核－壳结构的多功能纳米载体，三嵌段分别形成载体的生物相容性的最外层、含有羧基或胺基并具有一定疏水性的载药层、与Fe3O4粒子表面牢固结合的附着层，载体的最外层再偶合少量识别癌细胞的叶酸。含氨（胺）基和疏水基团的药物通过离子键和疏水作用负载于含羧基的载体上，同理含羧基和疏水基团的药物负载于含胺基的载体上。由于两种作用的协同（螯合）效应使负载量较大。在（癌）细胞内较酸性的环境下，载体或药物的羧酸根负离子质子化使离子作用消失而释放药物。共聚物的三嵌段都较亲水，在水介质中溶胀，释放动力学性能好。Fe3O4粒子核使载体可作为磁共振成像的探针和热疗的介质。载体的构筑和载药过程具有方法简单、环境友好（用水作介质）的优点。

项目完成了申请书中所有计划的研究内容。完成的主要工作和主要结果包括：通过简单、绿色的方法（用水作溶剂，不用有机溶剂）构建了核为超顺磁性的Fe3O4纳米粒子、壳为嵌段共聚物的多层核-壳结构的多功能纳米粒子药物载体，多功能性包括：（1）载体的直径为20~50nm，纳米级尺寸使载体具有被动靶向作用。（2）超顺磁性的Fe3O4纳米粒子核使载体具有外磁场导向靶向作用、作为磁共振成像造影剂和热疗的介质。（3）通过嵌段共聚物的结构设计，可在载体中引入生物相容性好的外壳和可高容量负载药物并具有pH感应释放性能的内壳层（载药层）。通过疏水作用和离子作用的共同作用负载具有疏水基团和弱碱或弱酸基团的药物，由于弱酸基团的去质子化/质子化作用使负载的药物感应释放介质的pH值而释放。结果表明，负载的抗癌药物阿霉素、苯丁酸氮芥和顺铂在血液pH值（7.4）的环境中的释放较少，而在细胞内内涵体和溶酶体的pH值（4.5~5.5）的环境中有较快的释放。（4）在多层核-壳结构的纳米粒子表面偶联可识别癌细胞的配体叶酸。偶联叶酸的负载阿霉素或顺铂的载体的细胞摄入和杀死癌细胞的作用明显大于未偶联叶酸并负载相同药物的载体。发明了可控尺寸、形貌和多孔性的Fe3O4纳米粒子的简单、绿色的制备方法。