过渡金属催化的不对称C‒H/C‒O交叉偶联反应

Transition metal-catalyzed asymmetric C–H arylation has recently become hot subject to organic chemists. This methodology could be used to construct aryl-substituted chiral biaryl compounds for asymmetric catalysis, and could be applied in effective and powerful synthesis of bioactive molecular framework. So far, great development has been achieved in asymmetric C–H arylation, but these reactions rely heavily on palladium catalysis with aryl halides or boric acids as coupling partners. In this proposal, a novel asymmetric C–H arylation of racemic biaryl or alkane derivatives with carboxylic acid aryl ester or aryl alkyl ether would be achieved with Ni(0) or Co(I) catalyst in the presence of chiral ligands, affording aryl-substituted chiral compounds in excellent yields and with excellent enantioselectivity. Besides, we will explore the mechanism of asymmetric C–H arylation via deuterium-labeling, KIE experiments and synthesis of active chiral cyclometallated intermediates. We wish to apply this transformation for the synthesis of α-aryl cyclic amines such as Tadalafil and Solifenacin, for the therapy of sexual health and urology, respectively.

过渡金属催化的不对称C–H芳基化反应最近已经成为化学家们研究的热点之一，该方法不仅可以构筑（杂）芳基取代的手性联芳基化合物并应用于不对称催化反应中，还可以简捷高效地合成相关生物活性分子片段。到目前为止，过渡金属催化的不对称C–H芳基化反应已取得一定程度的发展，然而其依然存在许多不足之处：反应多使用金属钯配合物作为催化剂，以芳基卤代物或芳基硼酸作为芳基化试剂。本项目将使用Ni(0)或Co(I)催化剂和手性配体组成的催化体系，羧酸芳基酯或芳基醚类作为芳基化试剂，实现消旋联芳基衍生物和烷烃衍生物的不对称C–H芳基化反应，以优良的产率和对映选择性构筑芳基取代的手性化合物。此外，我们还将通过氘标记、动力学同位素效应实验以及活性环金属中间体的合成，研究该不对称C–H芳基化反应机理。我们还希望将该不对称C–H芳基化反应应用于他达拉非(治疗性健康类疾病)和素非那新（治疗泌尿外科疾病）的合成。

本项目旨在发展金属Ni(0)或Co(I)催化剂和手性配体组成的协同催化体系，以酚类衍生物为芳基化试剂，实现不对称的C(sp3)‒H/C‒O交叉偶联反应，构筑芳基取代的手性化合物。我们重点考察了过渡金属镍催化剂和手性配体组成的催化体系，以芳基嘧啶醚为芳基化试剂，选择性断裂其CAr‒O键，实现环状酮类衍生物的不对称芳基化反应，高产率和高对映选择性地构筑芳基取代的含有手性季碳中心的化合物，相关结果发表在CCS Chemistry杂志（CCS Chem. 2022, 4, 2921–2929）。在探索前述反应时，我们发现环状酮类化合物可以与6-芳氧基-2-氟吡啶反应，获得C-F键断裂的α-杂芳基取代化合物，通过优化反应条件，实现了环状酮类衍生物和2-氟吡啶衍生物的不对称杂芳基化反应，通过选择性的C‒F键断裂，高对映选择性地构筑杂芳基取代的含有手性季碳中心的化合物，相关结果发表在Chemical Science杂志（Chem. Sci., 2022, 13, 12498–12502）。此外，我们还撰写了题为“Recent Advances on Transition-Metal-Catalyzed Asymmetric C–H Arylation Reactions”小综述，阐述了近期报道的过渡金属催化的不对称C–H芳基化反应，为该方向的进一步发展推进提供一定指导意义（Synthesis 2022, 54, 4734–4752）。