SIK2激酶通过激活RIPK1-RIPK3依赖的坏死加剧金黄色葡萄球菌肺炎的机制研究

Pulmonary Staphylococcus aureus infection causes severe inflammatory pneumonia with high morbidity and mortality. However, the mechanism of S. aureus-mediated pneumonia is not well understood. Our data showed SIK2 can be up-regulated during the process of S. aureus pneumonia. Inhibition of SIK2 kinase activity in vivo reduced the pathogenesis of S. aureus pneumonia. Knockdown of SIK2 decreased S. aureus-mediated necroptosis. We found that SIK2 directly associated with RIPK3. Therefore, our above results suggest that SIK2 may exacerbate S. aureus pneumonia by activating RIPK1-RIPK3-dependent necroptosis. In order to test this hypothesis, we intend to study the function of SIK2 in S. aureus pneumonia through S. aureus pneumonia model, small molecule inhibitor and SIK2 deficient mice. We intend to investigate the mechanism of SIK2 regulating S. aureus-mediated necroptosis through Western Blot, protein mass spectrometry and other techniques. This project will demonstrate the function and mechanism of SIK2 kinase in S. aureus pneumonia, and provide new clues and targets for the treatment of S. aureus pneumonia.

肺部金黄色葡萄球菌感染会引起严重的炎症性肺炎，具有很高的发病率和死亡率。目前针对金黄色葡萄球菌肺炎的机制研究还不是很清楚。本项目的前期研究结果发现在金黄色葡萄球菌肺炎过程中，SIK2激酶表达显著升高；体内抑制SIK2活性小鼠的金黄色葡萄球菌肺炎症状明显减轻；敲低SIK2能够抑制金黄色葡萄球菌介导的细胞坏死；并且SIK2能够与坏死关键蛋白RIPK3相互作用。因此，以上研究结果提示金黄色葡萄球菌可能通过SIK2激活RIPK1-RIPK3依赖的细胞坏死加剧金黄色葡萄球菌肺炎。为证实此假说，本项目拟通过金黄色葡萄球菌肺炎模型、小分子抑制剂、SIK2缺陷小鼠等研究SIK2在金黄色葡萄球菌肺炎中的功能；通过免疫印迹、蛋白质谱等技术探索SIK2调控金黄色葡萄球菌介导细胞坏死的分子机制。此项目的完成将初步阐明SIK2激酶在金黄色葡萄球菌肺炎中的功能与分子机制，为治疗金黄色葡萄球菌肺炎提供新的线索和靶标。

肺部金黄色葡萄球菌感染会引起严重的炎症性肺炎，具有很高的发病率和死亡率。目前针对金黄色葡萄球菌肺炎的机制研究还不是很清楚。本项目的前期研究结果发现在金黄色葡萄球菌肺炎过程中，SIK2激酶表达显著升高；体内抑制SIK2活性小鼠的金黄色葡萄球菌肺炎症状明显减轻；并且SIK2能够与坏死关键蛋白RIPK3相互作用。后期我们的实验发现，SIK2激酶的抑制剂HG-9-91-01能够特异性地靶向抑制RIPK3激酶活性从而抑制TNF以及TLR介导的细胞坏死，并且在体内能够减轻金黄色葡萄球菌肺炎的表型以及TNF介导的脓毒症的表型，该项目的完成为治疗金黄色葡萄球菌肺炎以及脓毒症提供了新的线索和靶标，该项目的成果发表在中科院1区期刊Cell Death and Disease上。