HeLa细胞中非整倍体基因组结构与肿瘤细胞适应性关系的研究

非整倍体的基因组结构（Aneuploidy）对人类健康是一种极大的威胁,高达90％的人类肿瘤为非整倍体。因此，解析细胞中的非整倍体基因组结构以及了解其生物学功能，是十分有意义的。HeLa细胞源于人宫颈癌细胞，建系已经五十多年。此细胞系增殖异常迅速，基因组结构上，具有明显的非整倍体特性，细胞进化上，具有足够长的演化历史。因此，HeLa细胞株为分析非整倍体基因组结构的异常和肿瘤的发生演化提供了良好的研究平台。本项目将从解析基因组结构特征的角度研究HeLa细胞群体环境适应性的问题：（1）长期传代的细胞株具有的稳定基因组非整倍体结构是否存在转录组的剂量补偿效应；（2）细胞群体中基因组的非整倍体结构与细胞竞争优势之间的关系；（3）环境条件改变，HeLa细胞株如何产生新的基因组结构的平衡态。希望通过本项目的研究，揭示非整倍体基因组结构在肿瘤细胞群体起源上的意义，为肿瘤的预防和治疗提供新的思路。

非整倍体（Aneuploidy）在肿瘤细胞中是一种常见的基因组结构。解析细胞中的非整倍体，有利于探究肿瘤的发生发展机制及肿瘤细胞的环境适应性。源于人宫颈癌细胞的HeLa 细胞，增殖异常迅速，具有明显的非整倍体特性，具有足够长的演化历史。不同实验室来源的HeLa细胞株作为肿瘤细胞的体外培养体系，是一个有代表性的实验模型，适用于考察非整倍体的功能以及与肿瘤环境适应性间的关系。. 项目的主要研究内容可以概括为四个部分：绘制不同实验室来源的HeLa 细胞株的基因组拷贝数特征；研究不同HeLa 细胞株的基因组区域的非整倍体剂量补偿效应；探讨不同的基因组拷贝数与Hela 细胞株自适应能力间的关系；观察HeLa 细胞株中的基因组结构在各种条件扰动下的响应及选择作用。. 严格遵循研究内容和研究计划，取得了一些重要研究结果，共计发表SCI收录的国际期刊论文4篇。重要结果简述如下：. 针对基因组拷贝数变异检测的方法学研究，为解析HeLa细胞株的基因组结构奠定技术基础。开发了基于定点酶切测序，结合读长覆盖度和变异频率的拷贝数检测方法，能够精确解析复杂的拷贝数变异事件。系列工作发表在BMC Genomics和Bioinformatics杂志上。. 研究Hela细胞系基因组的环境响应，需要以一个二倍体基因组的细胞系作为对照，观测短期的细胞实验室培养对其基因组结构的影响。选择骨髓间充质干细胞，研究其从体内到体外细胞培养过程中的演化模式：正常细胞群体在新环境下，几个细胞被选择而克隆膨胀；在体内已积累的突变，在体外培养过程中起到了重要的选择驱动作用。研究成果发表在Stem Cell Reports上。. 针对体细胞基因组变异积累的生物效应及适应性表型进行了合作研究。解析了大量体细胞突变的积累，并揭示了其与小鼠活力降低以及细胞适应性这些生物效应之间的关系。研究成果发表在Nature Communications期刊上，发表后即被Asian Scientist杂志所报道。. 利用全基因组测序数据，获得近30株HeLa细胞系的基因组拷贝变化（CNV）和特异性点突变。利用点突变，构建出不同实验室来源的细胞系的谱系关系。结合谱系关系，发现不同细胞株间CNV的协同进化模式，以及这种协同进化模式与细胞株表型适应性之间的关系。