佩兰中放射增敏活性成分的发现和其作用机制研究

Radiotherapy plays a very important role in lung cancer treatment, but tumor tissue often appear resistance to radiation result some patients in radiotherapy failure. Blocking hypoxia-inducible factor (HIF)-1α pathway could improve radiotherapy sensitization, so HIF-1α inhibitor becomes a hotspot of research in radiosensitizer. Recently, we firstly found the extract of E. fortune generating the radiosensitizing effect on Lewis lung cells. The results suggested that the extract of E. fortune combined with radiotherapy could inhibit HIF-1α and VEGF of the tumor tissue in rat vivo to improve tumor hypoxia condition. A series of compounds having cytotoxicity were separated from the extract of E. fortune. On the basis of the preliminary study, this applicant proposed a systematic chemical research from the extract of E. fortune and determining radiosensitizing effect via on Lewis lung cells. Simultaneously, to explore the active compound’s mechanism focusing on the HIF-1α signaling pathway. This research will have an important value on the discovery of the new structure of radiosensitizer.

放射治疗在肺癌治疗中发挥着非常重要的作用，但是由于肿瘤组织常常出现一定的反射抗拒性，导致部分患者放疗失败。阻断低氧诱导的HIF-1α信号通路能够增加患者对放疗的敏感性。前期研究中，我们首次发现佩兰提取物对Lewis肺癌细胞有一定的放射增敏作用，动物体内实验结果表明佩兰提取物联合放疗能降低肿瘤组织中的HIF-1α及VEGF水平，抑制肿瘤血管的合成，从而提高放射敏感性。我们并初步从佩兰提取物中得到了一系列具有良好抗肿瘤活性的倍半萜类化合物。本项目拟在原有工作基础上，尝试对佩兰提取物继续进行系统的化学成分分离，然后筛选单体化合物对Lewis肺癌细胞体外及体内的放射增敏作用，最后通过小鼠Lewis肺癌模型研究活性成分对HIF-1α信号调控下的相关蛋白表达水平，初步阐明佩兰放射增敏的作用机制。这将对结构新颖的放射增敏活性化合物的发现应用具有重要意义。

放射治疗在肺癌治疗中发挥着非常重要的作用，但是由于肿瘤组织常常出现一定的反射抗拒性，导致部分患者放疗失败。因此，发现放射增敏化合物具有重要意义。申请人在前期发现佩兰提取物及其化学成分具有放射增敏活性的基础上，继续进行深入研究。按照既定的研究方案，首先化学成分研究方面，对佩兰提取物的石油醚部分、氯仿部分进行系统研究，共分离鉴定化合物42个，其中新化合物在10个，主要包括倍半萜类、单萜类、苯酚苷类、香豆素类等结构类型，另外还包括两对结构新颖的苯并环丁烯类对映异构体，此类化合物骨架为天然产物中首次获得，进而提出了此类化合物的生源合成途径。其次，活性研究方面，通过进一步对分离得到的化合物进行系统的活性评价，发现了3 个具有进一步研究价值的抗肿瘤活性化合物，2个放射增敏活性化合物，2个抗炎活性化合物。并对thymol衍生物的细胞毒活性进行分析，初步阐明了的构效关系，为未来化学合成研究提供了方向。对佩兰提取物进行了初步体内放射增敏机制研究，结果显示佩兰提取物通过靶点HIF-1α发挥放射增敏作用。最后，研究成果方面，在该项目资助下，以国家自然科学基金第一标注发表SCI收录期刊论文3篇，申请专利1项，培养研究生1名。这将对结构新颖的放射增敏活性化合物的发现应用具有重要意义。