鼻咽癌致病基因的精确定位及其致病机理研究

鼻咽癌是高发于中国南方的恶性肿瘤，其防治关键在于确定高危人群、预测发病，提高早诊率。在现代3P医学模式下，遗传易感性是疾病预测的理论基础。研究提示，鼻咽癌具有明显的遗传易感性。我们完成了一项鼻咽癌的全基因组关联分析研究，发现了3个新的易感基因区域，并证实HLA区域存在重要的易感基因（Nat Genet. 2010,42:599-603）。然而，目前鼻咽癌的致病性关键基因位点及致病机理仍未明确。在前期基础上，本项目拟针对这些易感基因区域，利用新一代测序技术，检测鼻咽癌患者群体中罕见有害变异(deleterious)的富集程度，确定鼻咽癌的致病性基因，并进行功能学研究，阐明其致病机理。通过本项目的实施，有望精确定位鼻咽癌致病基因，有利于建立发病风险预测模型，应用于高危人群筛选，提高早诊率；同时，鼻咽癌致病基因相关机理的研究，有利于指导制定预防和治疗方案；最终，实现鼻咽癌预测、预防及个体化治疗。

鼻咽癌是高发于中国的恶性肿瘤。临床研究发现，早期治疗效果远高于晚期。但是，目前缺乏有效的高危人群筛查和早期诊断方法，80%患者就诊时已处于中晚期，治疗效果不理想。因此，鼻咽癌的防治关键是提高早诊率。遗传易感性是开展鼻咽癌高危人群发病预测，提高早诊率的突破口。本项目通过高通量基因分型平台，获得并比较大量鼻咽癌患者及对照人群的基因型，采用关联分析发现与鼻咽癌相关的致病基因，并进行功能性研究，阐明其致病机理，有利于建立基于基因的鼻咽癌发病风险预测模型，对制定鼻咽癌防治方案具有指导意义。. 本项目利用高通量外显子组SNP芯片扫描，获得了鼻咽癌患者和正常对照的罕见变异图谱。通过关联分析发现，在已知的易感基因区域中，并不存在与鼻咽癌致病显著相关的罕见变异，与最近的研究报道类似，提示在这些区域中，罕见变异可能对疾病的易患型贡献有限。然而，在这些区域以外，19个罕见变异与鼻咽癌发生相关，其中一变异位于16号染色体KLHDC4基因编码区，仅在患者中高度富集（6/3843; P =1.29E-06）。目前KLHDC4基因相关研究报道极少。通过一系列的细胞功能实验发现， KLHDC4能够显著影响鼻咽癌细胞的转移能力，对细胞增殖、克隆形成或成瘤能力并无显著影响；分子机制研究提示，KLHDC4有可能通过调控LSD1/SUV39H1的泛素化降解过程，引起下游组蛋白修饰的变化，促进鼻咽癌细胞的转移，从而影响患者的生存状态。. 另一方面，目前已知的鼻咽癌易感基因，尚未能够完全解释鼻咽癌的遗传方差，提示存在其他易感基因。在前期全基因组关联分析的数据基础上，本项目增加入组样本量，提高了统计学检出效能，通过meta分析，确定了新的鼻咽癌易感基因区域，分别包括CLPTM1L/TERT基因（P=6.3E-13）和CIITA基因（P=4.01E-9），提示这些基因区域对于鼻咽癌的发生具有重要作用。. 总之，本项目发现了4个新的鼻咽癌易感基因，并说明了常见变异和罕见变异对于鼻咽癌易感性均有贡献，进一步探讨了鼻咽癌致病机制；相关研究结果已发表SCI论文1篇，投稿SCI论文2篇；多次受邀进行国际会议报告，并任会议主持人。本项目研究发现有利于建立基于基因的鼻咽癌发病风险预测模型，研发相关预测产品，进行高发人群的筛查和监测，实现鼻咽癌的早期发现，提高早诊率和总体疗效，有利于制定鼻咽癌防治措施。