E3泛素连接酶Smurf2通过调控肠上皮IL-17信号促进炎症性肠炎的作用及机制研究

Inflammatory bowel disease (IBD) has become a global disease that endangers human health. Exploring new molecule targets and the specific molecular mechanisms has always been the core goal of IBD research. The pro-inflammatory factor IL-17 has been reported to be involved in the development of IBD. The regulation of IL-17 signaling pathway by E3 ubiquitin ligase Smurf2 in the pathogenesis of IBD has not been reported. Our preliminary results showed that Smurf2 was specifically highly expressed in intestinal epithelial cells (IECs) of IBD patients, suggesting the potential role of Smurf2 in the pathogenesis of IBD throug regulating the function of IECs. Smurf2 IEC specific knockout mice (Smurf2flox/flox Pvillin Cre) were resistant to DSS-induced IBD compared to their control wild-type littermates. Cellular data showed that deficiency of Smurf2 in IECs resulted in downregulation of IL-17-mediated inflammation and signal transduction. Next，we will further clarify the function of Smurf2 in IBD and its specific molecular mechanisms. The prospected results might offer new opinions to further understanding of the pathogenesis of IBD and provide potential new therapeutic targets for the IBD diagnosis and treatments.

炎症性肠炎（IBD）已成为一种全球性危害人类健康的疾病，探索调控IBD的新靶点及具体分子机制，一直以来是IBD领域的奋斗目标。促炎症因子IL-17被报道参与IBD的发生，E3泛素连接酶Smurf2对IL-17信号通路的调控作用在IBD发病中的功能未见报道。我们的预实验结果显示，Smurf2蛋白在IBD患者的肠上皮细胞（IECs）中特异性高表达，提示Smurf2可能通过调控IECs的功能来参与IBD发病。Smurf2肠上皮条件性敲除小鼠（Smurf2flox/flox Pvillin Cre）中DSS诱导的IBD发病程度低于同窝野生小鼠。细胞数据显示，Smurf2的缺失导致IECs细胞中IL-17刺激所诱导的炎症反应及信号转导的下调。我们拟在此基础上继续深入研究Smurf2在IBD中的作用及其具体分子机制。研究结果有望为进一步阐明IBD的病理机制提供新思路，并为该疾病的临床诊治提供新的靶点。

炎症性肠病 (IBD)是严重影响人类生活质量的免疫相关病，IL-17被报道参与IBD的发生。前期研究发现，与健康志愿者相比，IBD患者结肠上皮细胞（IECs）中Smurf2蛋白表达水平升高，提示Smurf2可能参与IBD的发生发展。首先，本项目采用Western Blotting、实时定量 PCR、ELISA等方法，检测Smurf2的缺失或者敲除对IL-17信号转导的影响，探究Smurf2调控炎症性肠炎的机制。本项目构建了Smurf2肠上皮条件性敲除小鼠（Smurf2flox/flox Pvillin Cre）及其同窝对照小鼠，诱导并构建小鼠IBD模型。观察小鼠体重、结肠长度等，明确Smurf2在IBD发生发展中的作用。我们的结果显示: Smurf2的缺失显著抑制了IL-17刺激所诱导的细胞因子、炎症因子的表达水平，信号通路检测发现，Smurf2的缺失显著抑制IL-17刺激所诱导的ERK信号通路的活化以及转导。此外，我们还发现，与野生对照组相比，Smurf2flox/flox Pvillin Cre组小鼠体重减轻程度显著减弱，结肠长度显著长于对照组。以上结果表明，Smurf2对小鼠IBD的发生具有重要的调控作用。. 越来越多的证据表明，免疫疗法是一种很有前途的新型抗癌疗法。然而，免疫抑制的肿瘤微环境(TME)和免疫原性差等阻碍了免疫疗法的广泛实施。因此，我们设计并构建了一种新颖的肿瘤治疗策略，将化学疗法和免疫疗法相结合，我们合成了名为PS3D1 @ DMXAA的纳米颗粒，它能够通过静脉给药的方式将化学治疗剂SN38（7-乙基-10-羟基喜树碱）和STING激动剂DMXAA（5,6-二甲基黄嘌呤-4-乙酸）同时递送到肿瘤中来调节TME。我们发现SN38和STING激活之间存在协同功能，并赋予了PS3D1@DMXAA新功能，即：增强了抗原的交叉呈递，并诱导免疫抑制型TME向免疫激活型TME的转化，最终，PS3D1 @ DMXAA在三种小鼠肿瘤模型中显示出强效的治疗效果，并与抗PD-1治疗结合时可产生显著增强的治疗效果。我们设计的纳米治疗策略可以将免疫学上的“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，不仅解决了免疫疗法面临的主要挑战，还为有效的免疫疗法联合方案提供了合理的参考。