基于生物钟基因对神经炎症的调控研究补肾安神益智法对阿尔茨海默病的干预作用

Alzheimer's disease (AD) has different degrees of circadian rhythm disorder, patients with cognitive dysfunction associated with sleep disorders. TCM theory holds that " the heart storing the spirit " and "the kidney controlling aspiration." Invigorating kidney and tranquilization to benefit wisdom has always been an important method of TCM therapy treating amnesia associated with insomnia.Studies have shown that the circadian rhythm system is regulated by the circadian clock genes which are also involved in the regulation of immune function and central inflammatory diseases. Therefore, AD may be related to clock genes anomaly and central chronic inflammation. The results of the previous study showed that the Shenghui decoction can improve the learning and memory dysfunction and circadian rhythm disorder of APP/PS1 mice, up a series of clock genes, but its mechanism is still unknown. This subject intends to use 5 months APP/PS1 mice to study the effect of Shenghui decoction on Bmal1 gene of SCN and inflammation of hippocampus, and also use mouse glioma cells knockdown of Bmal1 gene to study the extent of inflammation. We should further explore the relationship between central inflammation and the clock gene Bmal1 and discuss the invigorating kidney and tranquilization to benefit wisdom method’s mechanism of improving learning and memory. The study can provide new scientific basis for TCM treatment of AD and open up new research ideas.

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）存在不同程度的昼夜节律紊乱，患者多表现为认知功能障碍伴发睡眠障碍。中医藏象理论认为“心藏神”而“肾藏志”，补肾安神益智法历来是中医学辨治健忘伴失眠的重要治法。研究表明，人体的昼夜节律系统主要受生物钟基因的调控，而生物钟基因也参与调节免疫功能和炎症病变。因此，AD的发病可能与生物钟基因异常致中枢慢性炎症有关。前期研究结果发现生慧汤可改善APP/PS1小鼠的学习记忆障碍和昼夜节律紊乱，上调一系列钟基因，但其深入机制尚不明了。本课题拟采用5月龄APP/PS1小鼠研究生慧汤对生物钟基因启动因子Bmal1和海马炎性指标的影响，采用Bmal1 基因敲减的小鼠小胶质瘤细胞研究生慧汤对其炎性指标的改变，分析 AD中枢炎症与钟基因 Bmal1的相关性，探讨补肾安神益智法改善学习记忆的分子机制。为中医药治疗AD提供新的研究思路和科学依据。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）存在不同程度的昼夜节律紊乱，患者多表现为认知功能障碍伴发睡眠障碍。中医藏象理论认为“心藏神”而“肾藏志”，补肾安神益智法历来是中医学辨治健忘伴失眠的重要治法。研究表明，人体的昼夜节律系统主要受生物钟基因的调控，而生物钟基因也参与调节免疫功能和炎症病变。因此，AD的发病可能与生物钟基因异常致中枢慢性炎症有关。前期研究结果发现生慧汤可改善APP/PS1小鼠的学习记忆障碍和昼夜节律紊乱，上调一系列钟基因，但其深入机制尚不明了。本课题采用5月龄APP/PS1小鼠研究生慧汤对生物钟基因启动因子Bmal1和海马炎性指标的影响，采用Bmal1 基因敲减的小鼠小胶质瘤细胞系BV2细胞研究生慧汤对其炎性指标的改变，分析 AD中枢炎症与钟基因 Bmal1的相关性。研究结果显示，5月龄APP/PS1小鼠较空白组比较，海马区的生物钟基因启动因子Bmal1有显著性下降，炎性指标IL-6、TNF-α、NO、COX2和i NOS，海马星形胶质细胞标志物 GFAP和小胶质细胞标志物IBA-1蛋白等有显著性升高。生慧汤对其有不同程度改善作用，且通过相关性分析，Bmal1和炎性指标IL-6、TNF-α呈负相关；生慧汤对Bmal1 基因未敲减BV2细胞炎性模型的炎性指标IL-6、TNF-α、NO、COX2和i NOS有显著性降低，而对Bmal1 基因敲减的BV2细胞炎性模型也有显著性降低，但从趋势上来看，其作用不及前者显著。本课题研究表明，AD的发生与海马区的炎性改变是直接相关的，生慧汤对其有很好的改善作用，且这种抗炎机制是除了通过生物钟基因启动因子Bmal1的调控产生以外，可能还有其他通道的调控。我们对生慧汤的抗中枢炎症的分子机制将进一步深入研究，为中医药治疗AD提供新的科学思路和依据。