糖皮质激素受体在足细胞保护修复中的表观遗传学研究

Podocyte injury is the main cause of various kidney diseases, like FSGS and MCD. It is found that glococorticoid treatment could protect or repair podocyte from injure. However, glococorticoid casts system toxicity. Even worse, there are patients that are resistant to glucocorticoid treatment. Therefore, studies of the mechanism of glucocorticoid in podocyte protection or repair not only facilitate the understanding of the reason of such kidney diseases, but are also important for both clinical diagnosis and new treatment development. The clinical used glucocrticoid DEX plays its role through its receptor GR. GR could bind directly or indirectly to the genome and regulate gene expression. As the GR regulated genes could then change the expression of other genes, there would be a giant network responding to DEX treatment. In order to resolve of GR mediated gene network, this study will combine epigenetics and bioinformatics with podocyte study. We will investigate the GR binding in podocyte genome, as well as the chromosome 3D architecture. These results will lead us to find out the key genes which are directly regulated by GR and which are indispensable for glucocorticoid mediated podocyte protection. The findings from the study would be used in the future diagnosis or alternative treatment development.

足细胞损伤是多种肾病综合症的原因，如FSGS、MCD等，糖皮质激素可以保护或修复足细胞损伤，但是激素处理有很强的副作用，更糟糕的是有一部分病人是激素抗药性的。因此，解析糖皮质激素的作用机理不仅对理解足细胞修复以及它的逆过程足细胞损伤都十分必要，对临床诊断和治疗也有重要意义。临床用糖皮质激素地塞米松（DEX）在细胞内主要通过其唯一受体GR直接或间接调节基因表达发挥作用。但是被调控的基因本身又会调控其他基因，形成庞大的基因网络。该项目将利用表观遗传学和生物信息学，定位GR在足细胞基因组中的结合，捕捉足细胞基因组三维结构及其在损伤和修复过程中的变化，并基于以上两类数据锚定GR直接调节的激素应答基因，确定糖皮质激素作用基因网络的核心部分，以理解足细胞损伤和修复的机制，为今后疾病的诊断和开发副作用小的治疗方案提供基础。

糖皮质激素目前仍是多种肾病综合症的一线用药。然而，由于其受体在各组织细胞的广泛表达，长期使用GC往往会导致众多副作用，例如肥胖，白内障，骨质疏松等。近年来越来越多的研究表明糖皮质激素能够直接作用于足细胞而缓减肾脏疾病。若能揭示糖皮质激素及其受体在足细胞中特异的作用机制，将为建立新的低副作用的治疗方案铺平道路。.本研究根据糖皮质激素受体作用的特点（细胞特异性及基因组远距离作用特性），利用多层面基因组信息联合分析以解析足细胞中糖皮质激素调控效应基因的分子途径。本研究捕获并分析了足细胞特异的糖皮质激素受体结合图谱、染色质一维表观特征谱以及基因组三维结构谱。结果显示不同于其他细胞种类，足细胞中糖皮质激素受体发挥着先锋因子的作用，提示糖皮质激素可以在联合用药中作为先导药物。一维图谱显示糖皮质激素受体结合位点具有作为调控元件的潜力。多维度数据的联合分析进一步证实了这一点，并呈现了糖皮质激素受体作为转录因子介导的复杂调控网络。在此基础上，我们验证了网络核心成员之一ZBTB16的功能，证实其确实可以介导激素发挥的稳定足细胞骨架作用。本研究结果提升了对激素治疗肾病综合症的机制理解,为激素抗药型病人提供遗传诊断和治疗的理论基础。