基于队列人群的温度应激和肠道菌群失衡影响精神分裂症发病风险的机制研究

In recent years, with the key role of bacterial-gut-brain axis in the pathogenesis of mental illness being a hot spot, a up-to-data study has proposed that gut microbiota imbalance exist in schizophrenia patients. Combined with the previous achievements of our group including established schizophrenia cohort and the study for the mechanism on imbalance of cytokine/Treg cell, as well as the discovering that extreme diurnal temperature range increases the risk of schizophrenia, we propose a hypothesis that temperature stress and disorders of gut microbiota increase the risk of schizophrenia through inducing inflammatory response and Th17/Treg cell imbalance. Therefore, on the basis of established schizophrenia cohort, this paper mainly analyzes the following respects. Firstly, case-crossover will be applied to assess the effect of temperature stress on the occurrence of schizophrenia and identify vulnerable people. Secondly, intervention study on gut microbiota of animal model and nested case-control study for the population will be combined to verify how the disorders of gut microbiota and imbalance of Th17/Treg cell play a role in the pathogenesis of schizophrenia. Thirdly, we clarify the risk factors of schizophrenia and their interaction according to dynamic data of the cohort, and then the prediction model of schizophrenia will be conducted using the Cox proportional hazards model. The research we are doing, to some extent, will establish a theoretical evidence for the molecular mechanism that temperature stress and gut microbiota imbalance increase the risk of schizophrenia, and provide scientific data to precision intervention, early warning and prevention for disease.

近年来细菌-肠-脑轴在精神疾病发病机制中的关键作用成为热点，新近研究发现精神分裂症患者存在肠道菌群紊乱；结合课题组前期已建立的精神分裂症患者队列和开展的细胞因子/Treg细胞失衡的机制研究，以及发现极端昼夜温差增加精神分裂症发病风险。提出假设：温度应激和肠道菌群紊乱，经诱导炎症反应、Th17/Treg细胞失衡，增加精神分裂症发病风险。故拟在已建立的精神分裂症队列人群基础上，采用病例交叉设计评估温度应激对发病风险的影响，明确脆弱人群；联合动物模型肠道菌群干预和人群巢式病例对照研究，明确肠道菌群紊乱和Th17/Treg细胞失衡在精神分裂症发病中的作用；利用基于队列的动态数据，阐述精神分裂症发病的关键危险因素及其交互效应，采用Cox比例风险回归模型建立精神分裂症发病风险预测模型。将为最终阐明温度应激和肠道菌群失衡增加精神分裂症发病风险的分子机制奠定理论依据，为疾病早期预警和精准干预提供科学数据。

当前，全球范围内精神分裂症疾病负担日益加重，针对发病机制通路中的关键点给予干预将为疾病防控开辟新的思路。近年来“细菌-肠-脑”轴在精神疾病发病机制中的作用成为热点；课题组前期发现极端昼夜温差增加疾病风险，那么在气候变化情境下探索温度应激和肠道菌群失衡在精神分裂症发病机制中的关键作用成为重要的科学问题。为此，课题组首先采用时间序列设计和病例交叉设计方法，建立和比较多种气象因子指标以及极端天气事件等，并联合空气污染指标，分析环境因子对精神分裂症发作风险的影响，定量评估疾病负担和易感人群。第二，分别基于社区和医院现场，采用重复测量设计，探究空气污染物暴露与精神分裂症复发风险的关联及其潜在的肠道菌群及炎症、氧化应激标志物的变化；最后，开展动物实验，验证温度应激暴露下小鼠肠道菌群及其代谢物、神经炎症和行为学等变化。结果显示，多种气象因子指标（高温、低温、表观温度、昼夜温差、相邻两日温差、温度变异等）和极端降水等天气事件，以及空气污染物暴露（PM2.5、PM10和NO2等）均显著增加精神分裂症的发作风险。进一步基于净化器的定组研究显示，细颗粒物暴露能够通过机体氧化应激显著增加精神分裂症的复发风险。病例对照研究表明发作期精神分裂症患者相较于稳定期患者和健康对照组，其肠道菌群发生显著变化；同时在发作期患者中发现NO2长期暴露可能通过肠道红蝽菌目进而增加精神分裂症患者肝功能损伤的风险。动物实验表明，冷应激、热应激和温度变异应激均可引起小鼠肠道菌群及其代谢产物短链脂肪酸失调，进而影响脑内NLRP3炎性小体的激活。本研究的发现将为精神分裂症病因探索和关键环境风险因素的识别提供早期预警指标；为精神分裂症及其并发症发生风险的靶点干预提供科学信息；为环境因素影响“细菌-肠-脑”轴的机制研究提供了新思路。依托项目发表学术论文17篇，其中SCI论文14篇；培养6名硕士研究生顺利毕业；研究结果多次在国内外学术会议上报告和展出。