长寿基因SIRT1在细胞衰老过程中的转录调控研究

细胞衰老是器官和个体衰老的基础，也是抑制肿瘤发生的机制。热量限制（Calorie Restriction,CR）在多种动物中有延寿效果。SIRT1是可模拟CR效应的蛋白质分子，它可通过调节下游分子,促进细胞增殖、抑制细胞凋亡，延缓细胞衰老、延长动物寿命。另一方面，由于SIRT1的抗凋亡效应，使其在肿瘤细胞的生长和发展中也非常重要。因此，SIRT1可能是一把双刃剑，需要强有力的调控。然而迄今针对SIRT1转录调控的研究有限，我们的预实验发现其SIRT1基因调控可能与过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-γ有关。本课题拟由此深入研究SIRT1转录调控机制。阐明这一问题不仅有助于揭示细胞衰老的分子机理，且可为延缓衰老及临床肿瘤的诊断和预防提供实验依据。

SIRT1作为依赖NAD+的脱乙酰基酶，在基因沉默，细胞衰老与代谢之间起着媒介作用。多篇报道表明SIRT1与延缓衰老有关；但关于SIRT1本身在衰老过程中的调控状态，报道不多。过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）是一种与脂肪细胞分化以及细胞增殖抑制有关的调节因子。本研究证明PPARγ可在转录水平抑制SIRT1表达，而且PPARγ和SIRT1均可与SIRT1启动子结合。PPARγ还可直接与SIRT1相互作用以抑制SIRT1活性，形成一种负反馈调节环路或自我调节环路。此外，本研究还表明，PPARγ的乙酰化水平随着细胞代龄的增加而增加。我们的研究还表明细胞衰老过程中PPARγ的乙酰化水平是通过p300进行乙酰化和SIRT1去乙酰化而调控的。这些结果表明：PPARγ与SIRT1之间存在相互调节，并由此提供了一个通过翻译后修饰，影响细胞衰老的新模式。