C-反应蛋白调节病理性破骨细胞分化的机制及干预新策略

Acute phase reactant is an integral part of innate defense. C-reactive protein (CRP) is a prototypical human acute phase reactant and an established marker of rheumatoid arthritis (RA). However, it is unclear how CRP acts in the pathogenesis of RA. Osteoclasts is a central mediator of joint inflammation and bone erosion in RA, differentiated from myeloid precursors driven primarily by receptor activator of NF-κB ligand (RANKL). Our preliminary data identify conformation-dependent actions of CRP on osteoclast differentiation. Once CRP is converted to the monomeric conformation (mCRP), it effectively induces differentiation of macrophages to osteoclasts. Unexpectedly, mCRP also binds RANKL and neutralizes its activities on inducing osteoclast differentiation. This project thus aims to further depict mechanism whereby mCRP drives osteoclast differentiation, and how mCRP interacts with RANKL. We will also clarify the differential contributions of systemic and locally produced CRP in mCRP conversion and disease progression. Our findings may also help in discovering novel treatment options towards RA.

急性期蛋白是宿主防御的重要组成部分，其典型代表为C-反应蛋白（C-reactive protein,CRP）。CRP是类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）的关键生物标志物，但在病理中的作用机制未知。破骨细胞是介导RA关节炎症及骨侵蚀的核心角色，主要由NF-κB受体激活因子配体（receptor activator of NF-κB ligand,RANKL）驱动骨髓细胞前体分化而来。我们的前期工作发现，CRP以构象依赖性方式在破骨细胞分化中发挥双刃剑效应：一方面，CRP在转入激活态构象mCRP后，能够驱动破骨细胞分化；但另一方面，mCRP还可结合并中和RANKL对破骨细胞分化的作用。本项目将进一步刻画mCRP驱动破骨细胞分化及中和RANKL活性的机制，阐明系统及病灶源CRP在mCRP转化及疾病过程中的差异性贡献，发现新的骨侵蚀潜在干预策略。

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种常见的自免疫疾病，其典型病理特征包括关节炎症及骨破坏。调节破骨细胞（Osteoclasts）的分化和/或活性，是治疗RA及其他骨相关疾病的重要策略。CRP是类风湿关节炎的关键生物标志物，但在病理中的作用机制未知。破骨细胞是介导RA关节炎症及骨侵蚀的核心角色，巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-colony stimulating factor, M-CSF）和核因子-κB配体的受体激活剂（receptor activator of nuclear factor-κB ligand, RANKL）是驱动破骨细胞分化的关键因子。我们的工作及实验显示，CRP在转化为激活态构象mCRP后，能够独立驱动小鼠骨髓来源的原代巨噬细胞（bone marrow-derived macrophage, BMDM）或巨噬细胞系Raw 264.7分化为破骨细胞。骨保护素（osteoprotegerin, OPG）是RANKL的可溶诱饵受体，其纳入虽然近乎消除了RANKL的效应，但对mCRP的效应基本无影响，进一步支持mCRP可以RANKL非依赖性方式驱动破骨细胞的分化。已有研究显示在过表达IL-1R时，IL-1能够以非RANKL依赖性方式驱动破骨细胞分化，而mCRP处理会诱导BMDM中IL-1及IL-1R表达上调；但阻抑IL-1并不影响mCRP的效应。这些结果显示，mCRP可能以异于经典RANKL途径的方式驱动形成破骨细胞。本项目进一步刻画了mCRP驱动破骨细胞分化及中和RANKL活性的机制，阐明不同来源mCRP对病理性破骨细胞分化的在体影响，并进一步检查CBS合成肽及mCRP受体阻抑等手段的治疗效果，为发现新的骨侵蚀潜在干预策略提供依据。