高价态钯催化烯丙基位碳氢氟化反应方法学研究

Fluorine containing compounds have an integral role in pharmaceuticals, agrochemicals, materials and tracers for positron emission tomography. For example, the introduction of fluorine into pharmaceuticals can make them more bioavailable, lipophilic and metabolically stable. The exploration of new fluorination reactions based on the C-H activation strategy have been a hot topic and frontier area these years. It improves the synthetic efficiency and could be used in the late-stage functionalization (fluorination) of complex molecules. The goal of this project is to develop high-valent Pd(IV or III) catalyzed allylic C-H fluorination reaction, to achieve the selective and direct allylic fluorination of terminal or internal olefins through reaction condition screening. The project also tries to provide more experimental evidence and understanding of the mechanism of high-valent palladium catalysis. The research plan includes: 1) Select proper substrates, try to synthesize and isolate the allyl Pd(IV) fluoride complex and study its reductive elimination process; 2) Screen different pre-catalysts, ligands, oxidants and fluorination reagents in order to achieve the high-valent Pd catalyzed allylic C-H fluorination reaction; 3) Increase the scope of the reaction, study allylic C-H fluorination of internal olefins and carry out mechanistic studies.

含氟化合物在制药、农药、材料和医学成像（PET）领域有非常重要的应用。例如把氟原子引入药物能使其具有更好的生物相容性、亲脂性和新陈代谢稳定性。基于碳氢键活化的氟化反应是当前化学领域的研究前沿和热点，这个方法大大提高氟化物的合成效率，并能够对复杂分子进行快速后期氟化。本课题的目标致力于发展基于高价钯(IV或III)催化和碳氢活化的烯丙基位碳氢键氟化反应，争取通过反应条件的筛选实现对末端烯烃或内置烯烃烯丙基位碳氢键的选择性直接氟化，并试图对高价态钯催化的反应机理提供新的证据和理解。研究方案包括：1）选择合适的底物，合成并尝试分离烯丙基Pd(IV)氟络合物并研究其还原消除过程；2）筛选不同催化剂前体、配体、氧化剂和氟化试剂组合，实现钯(IV)催化烯丙基位碳氢键氟化反应；3）扩大反应研究底物的范围，尝试内置烯烃烯丙基位碳氢键的直接氟化，并进行机理研究。

过渡金属催化的碳氢官能团化反应的优势在于能选择性地直接对分子结构进行修饰，进而高效地合成新的分子骨架和衍生物。在该项目的研究中，利用该策略，成功发展了吲哚体系、烯烃和氨基酸体系的选择性官能团化反应等。项目取得成果如下，（A）设计并发展了基于吲哚体系的一系列高选择性碳氢官能团化的方法，发展的体系包括（A1）铜诱导、嘧啶导向的吲哚C2位选择性氯化；（A2）铜诱导、嘧啶导向的吲哚C2位二聚；（A3）钯催化、嘧啶导向的吲哚C2位选择性甲基化；（A4）钯催化、降冰片烯诱导的吲哚C2位选择性芳基化。此外，（B）还设计并发展了钯催化的氨基喹啉导向的丙烯酰胺碳氢芳基化，选择性合成顺式烯烃类化合物。（C）发现了一个利用醋酸碘苯的吲哚氧化的方法，选择性合成了一系列3-吲哚酮类衍生物。最后，（D）发展了钯催化的2-吡啶酰胺导向的苯甘氨酸、4-羟基苯甘氨酸和苯丙氨酸的选择性芳基化、烷基化、炔基化、卤化、烷氧基化和酰氧基化的方法，选择性合成了一系列基于苯环体系的非天然氨基酸衍生物。