DNA拓扑异构酶II在动脉粥样硬化斑块形成中的促进作用

ABCA1利用ATP水解的能量将巨噬细胞内自由胆固醇排出，因而具有抗动脉硬化功能。CD36通过结合并内吞细胞外的氧化态低密度脂蛋白（oxidized LDL/oxLDL）使细胞吸收更多的胆固醇，促进动脉硬化发展。DNA拓扑异构酶II抑制剂鬼臼乙叉甙(etoposide,VP-16)等通过抑制DNA拓扑异构酶II来灭杀肿瘤细胞,从而广泛应用在癌症治疗上。通过前期实验我们发现鬼臼乙叉甙能明显地刺激巨噬细胞ABCA1 mRNA的表达，但抑制CD36 mRNA的表达，因此我们认为DNA拓扑异构酶II在巨噬细胞泡沫化上起重要的作用。为此我们将探索DNA拓扑异构酶II在巨噬细胞ABCA1表达与胆固醇外流、CD36表达与胆固醇吸收上的作用、机理和信号通路，从而揭示DNA拓扑异构酶II在动脉粥样硬化斑块形成中的作用，并为寻找防治心血管疾病的有效措施提供新的思路，具有一定的理论与应用价值。

动脉粥样硬化的发生与发展是一个漫长的主动脉血管病理过程，参与多种心脑血管系统疾病的发生。多种因素介入动脉粥样硬化的发生与发展，多年的临床与基础研究证明脂质代谢紊乱与慢性炎症是其中最主要的因素。而DNA拓扑异构酶II与动脉粥样硬化直接的关系并不明确，因此我们针对这一方向进行了研究，发现抑制DNA拓扑异构酶II的活性能够促进巨噬细胞ABCA1表达与胆固醇外流以及体内胆固醇逆转运，说明DNA拓扑异构酶II的活性与动脉粥样硬化的发展密切相关，此外，我们还发现DNA拓扑异构酶II抑制剂在极低的浓度下发挥刺激巨噬细胞ABCA1表达、胆固醇外流以及体内的胆固醇逆转运功能，同时DNA拓扑异构酶II抑制剂与LXR仅存在微弱的亲合力，明显有别于LXR配体，因此在应用中极有可能避免LXR激动剂所引起的脂肪肝和高甘油三酯症等副作用。通过以上的研究，我们较为透彻的阐明了DNA拓扑异构酶II的活性在动脉粥样硬化斑块形成过程中的作用，抑制其活性能够促进抑动脉粥样硬化基因的表达。该研究不仅拓宽了DNA拓扑异构酶II的新功能，也为抑制动脉粥样硬化的研究提供了新的思路和靶点，具有一定的理论与应用价值。