基于肠系膜淋巴内皮细胞探讨脂肪因子Apelin在克罗恩病中的作用及意义

Fat wrapping or creeping fat, characterized by a hypertrophy of the mesenteric fat surrounding the inflamed intestinal segments is the unique feature of Crohn’s disease (CD). Accumulated data indicate that the mesenteric adipose tissue (MAT) plays an important role in the pathogenesis of CD through the expression of adipokines including apelin which has been demonstrated to be critical in the lymphatic development and in the stabilization of lymphatic vessels. Lymph flow is a critical determinant of antigen and dendritic cell transport while lymphatic obstruction, remodeling and impaired contraction may lead to repeated rounds of lymphangiogenesis and the subsequent intestinal inflammation in CD. We recently found that the expression of apelin in the margin of MAT was inversely associated with the postoperative recurrent CD. Furthermore, administration of apelin can effectively attenuated the intestinal inflammation in CD animal model, suggesting the important role played by apelin in CD. Based on our preliminary results, on the standing of MAT, we proposed a study performing in vivo and in vitro which will focus on the cross-talk between apelin and lymphatic endothelium in CD, and further exploring the potential mechanisms of the effects of apelin on lymphatic vessels, by molecular biology techniques. The results of our study would provide evidence to the understanding of the pathogenesis of CD, and may also shed light on the clinical management for CD.

肠系膜脂肪组织肥厚及爬行脂肪变是克罗恩病（CD）所特有的组织病理学特征，肠系膜脂肪通过其表达的脂肪因子在CD的发生及发展中起到关键的作用。肠道淋巴系统功能障碍是导致CD黏膜水肿及肠道炎症的重要机制。脂肪因子Apelin具有促进淋巴管生成、维持淋巴管功能的重要作用。本课题组前期研究发现CD患者肠系膜切缘Apelin的低表达与术后复发存在显著相关性；予以Apelin能够明显减轻CD模型小鼠的肠道炎症。在前期研究基础上，本课题以CD模型小鼠及CD患者肠系膜脂肪组织为研究对象，采用体内研究与体外研究相结合，通过免疫组化、分子生物学及分子免疫学等技术，着眼于肠道炎症，基于淋巴内皮细胞，从肠系膜组织角度探讨调节Apelin对CD的作用机制，探索肠系膜脂肪因子Apelin与淋巴内皮细胞相互作用在CD肠道炎症中的作用，为阐释 CD 病理生理奠定理论基础，为CD防治提供新的靶点。

肠系膜脂肪组织肥厚及爬行脂肪变是克罗恩病（CD）所特有的组织病理学特征，肠系膜脂肪通过其表达的脂肪因子在CD的发生及发展中起到关键的作用。肠道淋巴系统功能障碍是导致CD黏膜水肿及肠道炎症的重要机制。脂肪因子Apelin具有促进淋巴管生成、维持淋巴管功能的重要作用。本课题以CD模型小鼠及CD患者肠系膜脂肪组织为研究对象，着眼于肠道炎症，基于淋巴内皮细胞，从肠系膜组织角度探讨调节Apelin对CD的作用机制，探索肠系膜脂肪因子Apelin与淋巴内皮细胞相互作用在CD肠道炎症中的作用，为阐释 CD 病理生理奠定理论基础，为CD防治提供新的靶点。.本课题研究结果表明：CD患者肠系膜脂肪中Apelin呈现高表达，同时CD患者的血清Apelin浓度显著高于正常组(621.2ng/ml,IQR 391.1-1596.3ng/ml VS 239.2 ng/ml,IQR 127.4 -320ng/ml)。同时，根据患者CT图像分析脂肪面积，进行相关性分析发现Apelin的浓度与内脏脂肪面积的相关性不大(R2=0.24)，而与内脏脂肪指数具有明显的正相关关系(R2=0.712)，另外，我们发现活动期CD患者血清Apelin浓度要显著高于缓解期患者(882.5ng/ml,IQR 221.8-1186ng/ml vs 442.7ng/ml, IQR 201.7-481.7ng /ml,p<0.05)，提示Apelin浓度与CD患者的疾病活动相关。同时CD患者Apelin免疫组化染色示htMAT组Apelin免疫组化染色相对IOD值显著高于nMAT组(相对IOD值:1.9± 0.23 VS 1.00±0.22, p<0.05)。提示了异常的肠系膜脂肪组织可能通过分泌脂肪因子等方式参与到了CD的发生发展。另外，我们还发现使用Apelin干预的Il-10-/-小鼠的淋巴管密度明显增加，淋巴管引流功能明显改善，证明Apelin在改善结肠炎中扮演了重要作用。.研究意义：证实脂肪因子Apelin对CD的作用效果，初步揭示Apelin对CD 的作用机制，得出脂肪因子Apelin与淋巴内皮细胞的交互作用在CD病理生理中的作用，为临床防治CD提供新的治疗靶点。