衰老致骨质疏松中成骨/破骨调控失效机制及干预研究

Osteoporosis (OP) is an elderly degenerative disease, with bone loss, bone microstructure changes, which lead to increased bone fragility, bone strength decreased, and then prone to fracture characteristics. The pathophysiology is the failure control of osteoblasts and osteoclasts, and the subsequent imbalance of bone resorption and bone formation imbalance. In our previous study, we found that bile acid and its membrane receptor GPBAR1 and intracellular receptor FXR played an important role in BMSC differentiation to osteoclast and the osteoclast proliferation. GPBAR1 and FXR activation promoted osteogenesis and inhibited osteoclastogenesis. In this study, GPBAR1 and FXR gene knockout models will be constructed at the cellular and animal levels to study the effect and molecular mechanism of GPBAR1 and FXR on osteogenesis and osteoclastogenesis. The new GPBAR1 and FXR agonists will be designed with chemical structure modification methods. Computer simulation of molecular pairs will be used to screen the natural active products of the osteoclast differentiation pathway and the optimized derivatives will be synthesized. This study aims to explore GPBAR1 and FXR as a breakthrough for the treatment of primary osteoporosis and provide new targets, new ideas and new drugs.

骨质疏松症是一种衰老所致的常见退行性疾病，病理生理学基础为成骨细胞和破骨细胞功能失调控引起的骨吸收与骨形成失衡，发病机制仍不明确。胆汁酸信号通路与衰老密切相关，前期发现骨质疏松病人中胆汁酸膜受体GPBAR1在成骨和破骨细胞中的表达量显著下降；激活胆汁酸信号通路后一方面能促进成骨分化，另一方面能抑制破骨分化，但其调控骨代谢的作用机制尚不清楚。我们设想：胆汁酸膜受体GPBAR1和核受体FXR能够发挥协同作用，调控成骨、破骨细胞分化，影响骨质疏松中骨重塑。本研究拟结合临床、基因敲除动物模型、小分子激动剂等研究胆汁酸信号通路调控衰老导致骨质疏松的作用和分子机制；基于骨分化通路利用计算机模拟分子对接等技术对药物化学结构进行改造，获得靶向胆汁酸信号通路的先导化合物。本研究拟以胆汁酸信号通路为突破口，为原发性骨质疏松症的治疗提供新靶点、新思路和新药物。

骨质疏松症是一种衰老所致的常见退行性疾病，病理生理学基础为成骨细胞和破骨细胞功能失调控引起的骨吸收与骨形成失衡。胆汁酸信号通路与衰老密切相关，骨质疏松病人中胆汁酸膜受体GPBAR1 (TGR5)在成骨和破骨细胞中的表达量显著下降；激活胆汁酸信号通路后一方面能促进成骨分化，另一方面能抑制破骨分化。在本研究中，我们发现胆汁酸膜受体TGR5敲除的年轻（4月龄前）C57BL/6J小鼠去卵巢（OVX）后骨量与野生型小鼠相似；然而，在老年（超过7月龄） (OVX)中骨量却明显低于野生型小鼠。此外，Tgr5敲除明显促进破骨细胞分化，但对成骨细胞活性没有影响，而用不同的TGR5激动剂则有效抑制了破骨细胞的过度分化。进一步研究表明，Tgr5是通过AMP活化蛋白激酶(AMPK)信号通路调节破骨细胞生成，AMPK信号通路是参与衰老和年龄相关疾病的病理生理学的中心代谢通路。胆汁酸核受体 FXR 是骨代谢的既定调节剂。因此，我们筛选了已知的 TGR5 激动剂桦木酸 (BA) 的衍生物，以选择并鉴定FXR 和 TGR5 的新型双重激动剂，最终发现衍生物 SH-479可同时激活TGR5和FXR，其与仅激活FXR或TGR5的单激动剂相比，对破骨细胞分化具有更好的抑制作用，并且还表现出增强成骨细胞分化的功能。体内实验表明，SH-479有效降低小鼠去卵巢后的骨丢失。本研究不以胆汁酸信号通路为突破口，阐明胆汁酸受体抑制破骨分化的机制，筛选了胆汁酸信号的双受体激动剂SH-479，并验证其抑制绝经后骨丢失的作用，为原发性骨质疏松症的治疗提供新靶点、新思路和新药物。