非核苷类抗乙肝病毒天然活性化合物的构效关系研究

乙型肝炎病毒（HBV）感染是当今国际公认的治疗学难题，现有的临床药物中，核苷类药物易使HBV产生抗性，而免疫调节剂IFN-α疗效有限，且副作用较大，因此研究新型非核苷类小分子抗HBV药物成为医药界的一个热点。在前期的研究中，我们从江西民间用于治疗慢性乙肝的药用植物-臭辣树的活性部位分离得到了抗HBV活性的色胺类化合物Q1，其抑制转基因人肝癌细胞HepG2.2.15中HBV-DNA复制的活性与临床治疗HBV药物拉米夫定相当。随后，我们对Q1进行了初步结构优化，得到一个结构类似物Q28，其抑制HBV-DNA复制的活性比母体更佳（IC50 = 0.4 μM, SI > 62.5），且稳定性与溶解性得到明显改善。本课题拟从化合物Q1出发，对其多个活泼位点进行全面的结构优化和构效关系分析，以期获得高效低毒的抗HBV候选化合物，并对其进行类药性研究。

本项目的研究合成了色胺衍生物和类似物70余个以及进一步优化结构50余个，建立了色胺类化合物库，发现了3个活性优于母体的抗HBV-DNA复制抑制活性化合物，对化合物8f进行了药代预初实验研究和体外代谢稳定性研究，并且结合实验结果对8f进行了结构再修饰，已找到了活性和生物利用度比较理想的化合物，达到了预定的研究目标。此外，对色胺类化合物进行了相关药理活性的筛选。结果显示化合物6d和8f有显著的HCV-RNA复制抑制活性，化合物8e等5个化合物有较好的SMMC-7721（肝癌）和SGC-7901（胃癌）肿瘤细胞增殖抑制作用。色胺类化合物库的建立及其对HBV、HCV和肿瘤的抑制活性为国内外的首次发现。