莫沙必利抗抑郁作用及其与谷氨酸转运体相关的机制研究

The treatment of depression is still a worldwide medical problem, a significant proportion of patients with refractory depression are lack of response to the existing antidepressants. Therefore, it is urgent to find new targets and drugs for depression treatment. Mosapride is a commonly used drug in the treatment of functional dyspepsia, our preliminary data showed that mosapride has antidepressant effect. Glutamate transporter (GLT-1) uptake of glutamate is one of the main ways to participate in the regulation of depression, it is also supposed that drugs that could raise the level of GLT-1 have potential antidepressant effects. Our preliminary data showed that mosapride can up-regulate the level of.GLT-1. Based on these evidences, we are going to use various methods, including western blot, MicroPET, lentiviral-gene interference and different depression models, to explore antidepressant effect of mosapride, and clarify the molecular signals of mosapride mediated regulation GLT-1 expression, such as Ghrelin, and investigate the correlation between these molecules and depression, to provide new ideas for the treatment of depression and drug development.

抑郁症的治疗目前依然是世界性的医学难题，还有相当一部分难治性抑郁症患者对现有抗抑郁药的治疗缺乏反应，因此寻找新的抑郁治疗靶点和药物刻不容缓。莫沙必利是一种临床常用的治疗功能性消化不良患者的药物，我们预实验发现莫沙必利有较好的抗抑郁样行为的作用，但其分子机制还不清楚；谷氨酸转运体(GLT-1)通过摄取细胞外谷氨酸是其参与抑郁症调控的主要方式之一，寻找能够调控GLT-1的药物意义十分重大；本研究在前期发现莫沙必利可以增加脑组织中GLT-1的表达。在此基础上，本课题将综合运用分子生物学、MicroPET、电生理、腺病毒干扰和各种抑郁行为学模型等技术，明确莫沙必利抗抑郁的作用，阐明莫沙必利调 控GLT-1的分子机制，比如Ghrelin等，并探讨这些分子与抑郁症的关系，为抑郁症的治 疗与药物研发提供新思路。

我国抑郁症发病率约为3%~5%，现有2600万抑郁症患者，其中近10%~15%最终可能死于自杀。因此抑郁症不仅使患者健康受到损害，生活质量下降，而且给家庭、社会造成极大负担，已经成为一个严重的社会和医疗问题.所有现有的抗抑郁药的有效率不超过70%，平均起效时间为3-6周；同时, 相当一部分病人为难治性抑郁症，即缺乏对现有抗抑郁药的治疗反应，因此寻找新的药物和靶点对抑郁症的治疗来说势在必行。Ghrelin是一种脑肠肽，在脑-肠轴上对机体的消化功能和能量代谢起着整合作用。但是近些年的研究发现Ghrelin在神经系统发挥的作用远远不限于食欲调节，其对学习记忆、神经保护、神经内分泌，神经精神疾病甚至抑郁症等等都有调节作用。莫沙必利可以增加血液、胃组织、脑部组织中脑肠肽Ghrelin水平，本研究主要探讨莫沙必利抗抑郁作用，以及其发挥抗抑郁的分子机制。研究发现莫沙必利可以升高Ghrelin，通过Ghrelin-AMPK通路介导调控GLT-1表达，增加GLT-1对谷氨酸的摄回，从而发挥抗抑郁作用，为抑郁症的治疗和药物研发供新思路和靶点。同时采用了MicroPET技术来研究莫沙必利对抑郁症的作用，此技术与传统脑组织切片染色相比可以更精确的反应抑郁累及的相关脑区，可以更加形象地观察抑郁症模型动物脑部GLT-1表达情况，还可以从不同脑区糖代谢水平的变化来反映抑郁症的情况，对抑郁症的检查、诊断、药物疗效的评估提供了新的思路。