生物可降解性多模态纳米微粒构建与TIMP-2、Endostatin联合靶向转运抑制动脉粥样硬化易损斑块血管发生的研究

近年，血管发生致动脉粥样硬化（AS）斑块易损性的机制愈发受到重视。抑制血管发生已成为稳定易损斑块的极具前景的新途径。生物可降解性纳米微粒以其独特的直径大小、靶向性和生物安全性在分子显像、药物转运和疗效评价中的作用受到极大的关注。本项目拟以血管发生早期阶段高特异性的整合素αVβ3为靶标，以PEG包被的PLGA纳米微粒为核心，构建同时具有靶向分子显像和靶向药物转运功能的多模态纳米微粒，利用高频血管内超声和课题组已建立的三维定量分析工作站实现斑块血管发生高特异性、敏感性和分辨率显像，并实现TIMP-2和Endostatin联合转运对血管发生不同阶段、不同信号通路的双重阻断，进而以AS易损斑块动物模型评价该策略对AS斑块易损性的影响。本项目有助于明确多模态纳米微粒构建相关的基础理论和阐明血管发生抑制与稳定易损斑块间的关系，对于易损斑块的早期诊断和干预具有重要意义。

近年，血管发生致动脉粥样硬化（AS）斑块易损性的机制愈发受到重视。抑制血管发生已成为稳定斑块的极具前景的新途径。生物可讲解性纳米微粒以其独特的直径大小、靶向性和生物安全性在分子显像、药物转运和疗效评价中的作用受到极大的关注。本项目以血管发生早期阶段高特异性的整合素αvβ3为靶标，以聚乙二醇（PEG）包被的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米微粒为核心，利用纳米沉淀技术和乳化技术，实现了TIMP-2和Endostatin的联合转运，证实了该纳米微粒具有声学强化效果，构建了同时具有靶向分子显像和靶向药物转运功能的多功能纳米、亚微米和微米级微粒，并可通过制备工艺的调整控制微粒的直径从100nm至3000nm，以实现更强的声学强化效果或更好的内皮间隙穿透力。PLGA具有生物可降解性，在生理状态下缓慢释放，释放过程可达到2周以上，而纳米微粒外层包被以PEG更减少了网状内皮系统对纳米微粒的吞噬和消除，可以延长微粒的循环半衰期。TIMP-2和Endostatin的局部转运，可以有效的抑制新生血管和局部基质金属蛋白酶的表达，抑制斑块内炎性活动，达到稳定斑块的目的。同时，课题组对新生血管与斑块稳定性的机制进行了深入研究，证实了铁调素在斑块内出血致斑块失稳中的作用和人参皂甙Rg1对新生血管的干预作用。项目实施期间，共发表SCI论文2篇，全国学术会议邀请发言1次。项目组成员中有1人受到“香江学者”资助于香港浸会大学（Hong Kong Baptist University）从事博士后工作，项目组培养在读硕士研究生2人。