亨廷顿蛋白参与DNA 损伤检查点信号通路的分子机理研究

亨廷顿氏舞蹈病是一种致命的神经退行性病变，在病理上表现为纹状体神经细胞的选择性死亡。亨廷顿蛋白的正常功能丧失与于舞蹈病的发生有密切关系，然而关于亨廷顿蛋白的正常生物学功能还很不清楚。我们的初步研究结果表明，DNA损伤可以导致亨廷顿蛋白进入细胞核内并与染色体结合；重要的是，敲除亨廷顿基因的成纤维细胞对DNA 的损伤反映显著降低，表现在H2AX 磷酸化（Ser-139）程度的显著降低。这些结果首次提示了亨廷顿蛋白很可能在DNA 的损伤检查点与修复通路中发挥重要的作用。我们将以条件敲除亨廷顿基因的小鼠为模型，应用各种细胞、生化和分子生物学技术来详细研究亨廷顿蛋白是如何参于DNA的损伤反应与修复的。我们相信阐明亨廷顿蛋白在DNA的损伤反应与修复通路中的作用机理对于了解亨廷顿氏神经退行性病变以及其他神经退行性疾病（如帕金森病）的发病机理、开发有效的治疗手段提供重要的理论依据。

亨廷顿氏舞蹈病是一种致命的神经退行性疾病，在病理上主要表现为纹状体神经元的丢失，目前没有有效的治疗手段。在分子水平上，亨廷顿氏舞蹈病是由编码亨廷顿蛋白基因（Htt）的第一外显子CAG核苷酸（编码谷氨酰胺Q）多次重复导致的。有关亨廷顿蛋白的多聚谷氨酰胺延长（polyQ）对神经细胞的毒性作用已有大量报道。然而亨廷顿蛋白的正常生理功能还是未知。由于我们的前期研究结果首次提示了亨廷顿蛋白在DNA损伤与修复通路中的可能作用， 因此本项目主要通过分析亨廷顿基因敲除/敲低的细胞对DNA损伤的反应，较为深入地研究了亨廷顿蛋白在DNA损伤与修复通路中的作用靶点，部分阐明了其在DNA损伤反应中的具体作用机制。本项目基本完成了既定目标，我们发现Htt蛋白作用靶点处于DNA损伤检查点通路的初始阶段，Htt蛋白对于由ATM/ATR介导的一系列参与DNA修复蛋白的活化、招募都很关键。相应地Htt蛋白缺失也会导致DNA损伤后的修复过程缺陷以及基因组的稳定性降低。这些都是关于Htt蛋白正常生理功能方面的新发现，我们相信这些结果对于揭示亨廷顿舞蹈病的确切发病机制以及开发有效治疗手段有重要意义。