药物协同代谢机制研究

In humans, drug metabolism mainly occurs in the liver. Cytochrome P450s are the major drug-metabolizing enzymes responsible for the metabolisms of more than 90% clicnical drugs.Recently, evidences showed that the enzymes in the Cytochrome P450 superfamily were able to bind mutilple substrates in their active sites or pockets nearby.The metabolic reactions proceeding by the cooperative binding of multiple substrate are thus so-called cooperativitiy. In the cooperative binding model, the second substrate has significant influence on the metabolic reaction of the first substrate in the active site: some have positive cooperativity to accelerate the metabolism of the first substrate; some show negative cooperativity to reduce the metabolism of the first substrate. However, the detailed mechanism for the cooperativity is still unknown. In the current case, we focus on the cooperativity of cytochrome P450 enzymes. Using both computational biology and computational chemistry methods, we will study the atomic mechanism for the cooperative binding in human cytochrome P450s and the proton transfer during drug metabolisms. It is hoped that we studies could provide useful information for the understanding of drug metabolism, drug-drug interactions, and personalized use of drugs.

药物在人体内的代谢主要发生在肝脏中，而细胞色素酶P450则是人体肝脏中最为主要的代谢酶之一，负责代谢超过90%的上市药物。有研究表明一些细胞色素酶P450可以在其活性口袋或附近空腔中结合多个代谢底物。这种利用多底物结合模式来代谢相关药物，则被称为药物的协同代谢模式。在协同代谢模式下，第二个底物（结合在活性口袋或者附近结合位点）会对第一个代谢底物（结合在细胞色素酶P450的活性口袋中）的代谢反应产生一定的影响：有些可以加速第一个代谢底物的代谢反应；有些可以降低第一个代谢底物的代谢反应。然而协同代谢作用以及在其过程中的质子转移机制到目前为止还不清楚。本项目以此作为研究目标，通过计算生物学和生物信息学手段来研究不同细胞色素酶的协同代谢作用机制以及代谢药物过程中的质子转移机理。这将有助于我们深入了解药物在人体内的代谢过程和机制、药物与药物的相互作用所产生的副作用以及个性化药物设计等。

细胞色素酶是人体内最主要的药物代谢酶之一，负责90%已知药物的代谢反应。近些年来，研究表明细胞色素酶P450可以同时结合多个代谢底物，形成协同代谢模式。但是对于不同的药物代谢酶，其协同代谢模式对于药物代谢的影响各不相同：有些可以加速底物的代谢反应；有些可以降低底物的代谢反应。为了研究细胞色素酶P450的协同代谢作用机制，本项目通过计算生物学和生物信息学手段，研究细胞色素酶3A4和细胞色素酶2E1的协同代谢作用机制及其代谢药物过程中的质子转移机理。细胞色素酶3A4是正协同代谢机制的经典代表，其协同代谢作用能够促进底物的代谢反应；而细胞色素酶2E1则是负协同代谢机制的代表，其协同代谢作用能减低底物的代谢反应。通过研究我们发现，细胞色素酶3A4和细胞色素酶2E1的协同代谢作用是通过其氨基酸残基侧链与底物形成pi-pi相互作用来实现的。细胞色素酶3A4通过Phe215和Phe304侧链的苯环结构与底物形成pi-pi相互作用，既可以识别和稳定活性位点内的底物，又可以通过第二个底物的结合来调整活性位点内底物的结合构象，使其更加有利于代谢反应的发生。细胞色素酶2E1则是通过Phe478的侧链苯环结构与底物形成pi-pi相互作用，这个氨基酸位于细胞色素酶2E1的活性位点和协同代谢位点交叉面上，是联系活性位点和协同代谢位点的纽带，通过pi-pi相互作用与结合在活性位点和协同代谢位点的底物同时发生作用，使得结合在协同代谢位点的底物就可以控制结合在活性位点中的底物，使其远离细胞色素酶2E1中的血红素弥补基，从而使其被代谢的概率降低。这些发现将有助于我们深入了解药物在人体内的代谢过程和机制、药物与药物的相互作用所产生的副作用以及个性化药物设计等。