Bcl-3调控过敏性哮喘及其机制的研究

Allergic asthma is a common disease worldwide and recently its prevalence has increased dramatically in developed societies. Allergic asthma is most often a Th2-dominant inflammatory process, while the mechanisms are not known. As an important regulator of T cell immune response, Bcl-3 may play an important role in regulating Th2-mediated allergic asthma. Our previous experiments suggested that Bcl-3 prevent HDM-induced lung inflammation by reducing recruitment of DCs/ILC2 and secretion of lung epithelial CCL20/GM-CSF, indicating that Bcl-3 play an important role in regulating asthma. Accordingly, this project intends to elucidate the function of Bcl-3 in the development of allergic asthma and to analyze the immunological mechanism and related molecular mechanism underlying the processes, and to further explore the relevance between expression of Bcl-3 and clinicopathological information of asthmatics, providing a new strategy for the prevention and treatment of asthma.

过敏性哮喘是危害全球公共卫生健康的一类慢性呼吸道疾病，其发病率逐年上升。哮喘一般被认为是由Th2细胞介导，但具体机制目前仍未阐明。作为T细胞免疫反应的重要调节因子，Bcl-3对Th2细胞介导的过敏性哮喘可能具备重要的调节作用。我们前期研究发现在哮喘致敏阶段，Bcl-3缺失型小鼠肺组织中的CD11b+炎性DCs和ILC2募集相对于野生型小鼠显著增多；Bcl-3缺失型小鼠肺上皮细胞来源的CCL20，GM-CSF的表达量也明显升高；同时Bcl-3缺失型哮喘小鼠肺部炎症的发生较野生型小鼠明显加剧。这一系列结果都提示Bcl-3可能在过敏性哮喘的发生中扮演重要角色。据此，本项目拟阐明Bcl-3在过敏性哮喘发生中的调节作用，并解析Bcl-3调控过敏性哮喘发生的免疫学机制及相关分子机制，同时进一步探究Bcl-3表达与哮喘患者发病及病理损伤的相关性，为哮喘的防治提供新的策略。

过敏性哮喘是一种影响全球公共卫生的慢性呼吸道疾病，其发病率不断上升。哮喘一般被认为是由Th2细胞介导，但具体机制目前仍未阐明。本项目报告了B细胞衍生的IL-10在过敏性哮喘中的促炎作用，该作用受Bcl-3调控。具体而言，我们发现Bcl-3缺失型小鼠在屋尘螨诱导的过敏性哮喘模型中，IL-10产生增加，肺上皮反应增强，树突状细胞（DC）的募集增加，Th2型免疫应答增强。同时，在哮喘患者和屋尘螨致敏的小鼠中，IL-10与DC趋化因子CCL-20的表达水平呈正相关，且特异性地增强了小鼠肺上皮细胞产生的CCL-20。在致敏阶段中和IL-10或阻断IL-10受体，可以抑制屋尘螨诱导的过敏性致敏和哮喘的发展。我们还发现，IL-10水平在屋尘螨过敏原致敏后4小时达到顶峰，且主要由B细胞产生，同时Bcl-3负调控这一过程。缺乏B细胞IL-10的小鼠在屋尘螨致敏时，表现出肺上皮分泌的CCL-20显著减少，同时其肺部DC募集也明显减少，并且相关的哮喘表型明显减轻。此外，缺乏B细胞IL-10的Bcl-3敲除小鼠在应答HDM致敏和哮喘诱导中与Bcl-3野生型小鼠中的反应相当。这些数据揭示了B细胞衍生的IL-10在促进过敏性致敏方面意想不到的促炎作用，同时Bcl-3通过抑制B细胞衍生的IL-10的产生来预防HDM诱发的哮喘。因此，靶向Bcl-3/IL-10轴以抑制过敏性致敏是治疗过敏性哮喘的一种有潜力的新方法。