受体酪氨酸激酶抑制剂对肿瘤细胞粘附和转移的影响和机理研究

Metastasis causes more than 90% of tumor-induced death, and the cell adhesion plays the important role during metastasis. In this project, we found that several receptor tyrosin kinase (RTK)-targeted anti-cancer drugs could increase tumor cell adhesion. We plan to focus on the regulation of RTKs on cell adhesion, in order to understand the mechanism of the adhesion promotion by RTK inhibitors. Also, we will examine the effects of RTK inhibitors on tumor cell invasion and metastasis both in vitro and in vivo. Finally, we plan to test the combinational effects of RTK inhibitors and anoikis inducers on tumor cell invasion and metastasis, because tumor cells exhibit resistance to anoikis and this trait favors cell metastasis. We believe the identification of mechanisms on cell adhesion would further our understanding of tumor metastasis and the effects of RTK inhibitors on tumor metastasis, at the same time facilitate the discovery of novel drug combination strategy .

侵袭与转移是造成肿瘤致死的主要原因,粘附是肿瘤细胞转移过程中的关键分子事件。我们前期发现多种临床使用或者已进入临床试验的受体酪氨酸激酶抑制剂明显促进肿瘤细胞的粘附。本项目拟围绕受体酪氨酸激酶如何调控细胞粘附过程这个问题进行研究，以阐明受体酪氨酸激酶抑制剂促进粘附的分子机制。同时在体内和体外两个层面上评价该类抑制剂促进肿瘤侵袭与转移的风险。抗失巢凋亡是肿瘤细胞的重要特性之一，也是肿瘤转移的必要条件。本项目将在前期NF-kB信号通路活化对细胞抗失巢凋亡的保护机制研究的基础上，进一步研究受体酪氨酸激酶抑制剂和失巢凋亡诱导剂联合用药抑制肿瘤细胞侵袭转移的药效。这些研究结果将会使我们对肿瘤转移有更深入的理解，对靶向受体酪氨酸激酶的肿瘤药物对肿瘤转移的影响有系统的认识，并指导开发新的联合用药策略。

受体酪氨酸激酶（RTK）信号的异常与肿瘤的发生与发展密切相关，它们是重要的肿瘤诊断标志物和肿瘤治疗的分子靶点。全面深入的理解受体酪氨酸激酶抑制剂（RTKi）对于肿瘤细胞的作用，开发新颖有效的联合用药策略，是肿瘤研究领域的热点。本项目从肿瘤细胞粘附与运动的角度，对RTKi的分子作用机理，以及基于RTKi的联合用药策略进行了研究。研究阐明了该类激酶抑制剂通过抑制粘着斑解聚过程，促进细胞粘附的分子机理；全面评价了RTKi对肿瘤转移的多个环节的影响，揭示其降低贴壁肿瘤细胞迁移，抑制肿瘤细胞失巢凋亡，促进悬浮肿瘤细胞粘附并迁出血管内皮的复杂功能；阐明了RTKi与失巢凋亡促进剂联合使用，以及基于受体酪氨酸激酶活化谱的RTKi联合用药是有效增强RTKi药效的用药策略。该项目的研究结果深化了对于靶向RTK的肿瘤药物对肿瘤转移的影响的理解，对开发新颖有效的RTKi联合用药方案具有理论指导作用。