Smad3缺陷导致NOS-NO系统功能异常对脓毒症急性肾损伤的作用和机制研究

脓毒症是危重患者常见的严重并发症，一旦并发急性肾损伤（AKI）其死亡率将显著增加。既往认为肾脏血流灌注不足是脓毒性AKI的主要原因，最新研究证明肾内微循环紊乱才是脓毒性AKI的最根本原因，并且与一氧化氮合酶-一氧化氮（NOS-NO）系统改变有关。我们首次观测到Smad3基因敲除鼠在脓毒症时死亡率增加伴随肾功能恶化和肾脏iNOS过表达，因此推测Smad3参与AKI时肾脏微循环紊乱。本项目以Smad3基因敲除鼠为工具，结合基因敲除鼠和野生鼠间的肾脏交叉移植试验，采用腹腔注射LPS复制AKI模型，观察造模后肾组织iNOS表达、NO合成及由此导致的肾脏皮质血流量和血容积改变，并联系肾脏功能和病理变化，明确Smad3在脓毒症AKI中的作用和机制。本课题前期工作已在《Mol Immunol》和《Shock》上共发表三篇SCI论文，研究结果将进一步明确AKI的发病机制，为AKI干预提供新的思路。

脓毒症是危重患者常见的严重并发症，一旦并发急性肾损伤（AKI）其死亡率将显著增加。既往认为肾脏血流灌注不足是脓毒性AKI 的主要原因，最新研究证明肾内微循环紊乱才是脓毒性AKI 的最根本原因，并且与一氧化氮合酶-一氧化氮（NOS-NO）系统改变有关。我们首次观测到Smad3 基因敲除鼠在脓毒症时死亡率增加伴随肾功能恶化和肾脏iNOS 过表达，因此我们推测Smad3参与AKI。本项目以Smad3 基因敲除鼠为工具，采用腹腔注射LPS 复制AKI 模型，观察造模后肾组织iNOS 表达、NO 合成及肾脏凋亡和炎症反应变化。发现：LPS导致的AKI模型中，12小时内，与野生组相比较，Smad3 KO鼠血压明显下降，血浆中NO产物明显升高，并且肾功能损害明显。肾脏凋亡和炎症反应均减弱，肾脏病理显示肾小管损伤减轻。由此明确，Smad3缺陷可以减轻LPS导致的AKI中肾脏损伤。本研究结果将可以为AKI 干预提供新的思路。