可生物降解温度与pH敏感物理与化学双交联型水凝胶的制备及应用研究

可注射型水凝胶在生物医用材料领域具有重要的应用价值。但是目前的温度或pH敏感物理交联可注射型水凝胶的机械强度较弱，而化学交联型水凝胶在体内成凝胶速度太慢，因而限制了它们的应用。本项目根据医学应用的实际需要，从分子结构设计出发，合成具有温度与pH敏感性的可生物降解物理与化学双交联可注射型水凝胶。温度与pH双敏感性提高了聚合物刺激响应凝胶化的精确度，给实际应用带来便利。在聚合物溶液被注射到生物体内后，能立刻形成物理交联凝胶，可防止所载药物或生物活性分子过早扩散，而随着化学交联的逐渐形成，凝胶的机械强度可以逐渐增强，满足医学应用的需要。该水凝胶的所有组分都具有良好的生物相容性，凝胶的生物降解性可以调节，所有化学交联点也都由可降解基团组成，因此凝胶可以自行降解，通过肾脏直接排出体外。这些独特的性质，使得该类新型智能性水凝胶在生物医学材料领域具有广泛的应用前景和重要的学术研究价值。

刺激响应性水凝胶能在外界刺激（如温度、pH变化等）条件下发生物理化学性质的变化，例如发生溶胶-凝胶相转变、溶胀-收缩转变等响应，可以作为药物或生物活性物质可控释放的载体，以及响应性的三维细胞培养支架，因而在生物医学领域中具有广泛的应用前景。本项目通过分子设计，以具有良好生物相容性的高分子为基础，通过引入温度、pH敏感性的功能化氨基酸、丙烯酸和N-异丙基丙烯酰胺单元，设计与合成了一系列温度、pH敏感或具有双重响应性的聚（L-谷氨酸）共聚物水凝胶、多糖-合成高分子复合水凝胶和聚（N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸衍生物）水凝胶。通过结合化学交联与物理相互作用，实现了水凝胶在外界刺激条件下的可逆结构转变。通过改变凝胶的组成与交联方式，获得了具有不同溶胀行为、力学强度和降解性能的水凝胶。研究了水凝胶中pH敏感单体与温度敏感单体的协同响应行为，阐明了水凝胶溶胶-凝胶相转变、体积相转变等响应机制。所获得的水凝胶具有良好的体外细胞相容性，其中，聚（L-谷氨酸）共聚物水凝胶表现出良好的动物体内相容性。将包载抗癌药物紫杉醇的聚（L-谷氨酸）共聚物水凝胶注射到裸鼠肿瘤组织附近，实现了对肿瘤组织长达3周的有效抑制。另外，将多肽药物胰岛素担载到pH敏感或温度与pH双敏感的水凝胶中，实现了胰岛素在中性人工肠液中的选择性释放，并通过对糖尿病大鼠和健康兔的灌胃实验表明，水凝胶载体显著提高了胰岛素的口服生物利用度。上述研究结果表明，本项目开发的温度与pH敏感水凝胶在抗癌药物和多肽药物的可控释放，以及组织工程方面具有良好的应用前景。本项目研究成果共发表SCI论文15篇（其中IF > 3.0的论文9篇），申请中国发明专利5项（其中2项已授权）。培养博士研究生2名，作为团队成员获得2011年吉林省科技进步一等奖。