NK1受体调控前列腺癌神经内分泌转分化及其作为新型抗肿瘤靶点的研究

Although androgen deprivation therapy is the first class therapeutics of prostate cancer, it drives increased incidence of neuroendocrine prostate cancer (NEPC), an aggressive and treatment-resistant AR-negative variant. Primarily known as a regulator of pain transmission and emotion, neurokinin-1 receptor (NK1) is also expressed in multiple human malignancies, where it promotes tumor growth and invasion. We define NK1 as an androgen-repressed gene whose expression is elevated during the adaptation of prostate tumors to androgen deprivation therapies, and subsequent progression to neuroendocrine differentiation prostate cancer (NEPC). In current study we are planning to investigate the molecular mechanisms of NK1 receptor up-regulation induced by androgen deprivation and its role in neuroendocrine differentiation prostate cancer progression. We are going to evaluate the anti-NEPC effect of NK1 receptor antagonists in vitro and in vivo. We aim to provide the experimental and clinical evidences for the development of new anti-NEPC drugs targeting NK1 receptor or prognostic biomarker.

抗雄激素是前列腺癌的一线治疗策略，但也是去势抵抗性产生的重要原因。神经内分泌型前列腺癌（NEPC）是去势抵抗性前列腺癌患者死亡的重要原因，目前尚无有效治疗手段。神经激肽受体NK1在多种肿瘤中异常表达。我们前期研究发现雄激素依赖性前列腺癌经去势治疗后神经激肽受体NK1表达水平显著上调，NK1受体可促进前列腺癌细胞发生神经内分泌转分化，促进去势抵抗性前列腺癌细胞的增殖迁移。本课题拟研究去势治疗对NK1受体表达水平的调节作用，NK1受体对前列腺癌细胞神经内分泌转分化的调节作用，以及NK1受体对前列腺癌细胞去势抵抗性、增殖、转移过程的影响，评价NK1受体拮抗剂对NEPC的体内外药效作用。通过上述研究，阐明NK1受体对去势治疗引起的前列腺癌神经内分泌转分化过程的调控作用，完善去势治疗促前列腺癌神经内分泌转分化过程的分子机制，明确NK1受体作为神经内分泌型前列腺癌的诊断、治疗靶点的科学依据。

临床上前列腺癌（PCa）主要的药物治疗方式包括雄激素受体（AR）抑制剂、雄激素合成抑制剂等。尽管这些治疗手段能够有效缓解肿瘤，几乎所有接受治疗的患者都会复发，并且发展成去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。神经内分泌型前列腺癌（NEPC）在原发性PCa患者中十分罕见，恶性程度极高，由于缺乏有效药物，患者生存期不足一年。临床研究表明，随着恩杂鲁胺等新一代抗雄激素药物的广泛应用，CRPC会在药物治疗过程中逐步发展为NEPC，这类治疗相关性神经内分泌型前列腺癌（treatment-related NEPC，tNEPC）发生比例可高达17%。我们在前期研究中发现一类神经肽受体Neurokinin-1（NK1）在前列腺癌组织中表达水平显著上升，并且与前列腺癌细胞中神经内分泌标志物表达相关，本课题进一步深入研究了去势治疗对NK1受体表达水平的调节机制以及NK1受体参与前列腺癌细胞神经内分泌转分化的调节机制，并探索了NK1受体对前列腺癌细胞去势抵抗性、增殖、转移过程的影响，初步评价了NK1受体拮抗剂药物对tNEPC的治疗作用。通过临床患者样本分析，我们发现NK1受体的表达水平与前列腺癌的恶性程度呈正相关性，NK1受体的高表达预示着更快的肿瘤进展和更差的生存预后。NK1受体在tNEPC患者样本中发生显著上调，并且与NE转分化过程密切相关。AR可结合在NK1受体基因下游区域直接负调控其表达水平。糖皮质激素受体（GR）对AR功能具有重要影响。我们发现去势治疗过程中，AR的抑制与GR的活化协同发挥作用提高NK1受体在前列腺癌中的表达水平。去势治疗引起的NK1受体表达上调，同时伴随着NE标记物和驱动NE转分化的基因表达水平同时显著增加。我们发现在NEPC患者中NK1受体与N-Myc的表达呈正相关.高表达NK1受体的前列腺癌细胞中Aurora A与N-Myc蛋白互作水平更高。NK1受体通过引起PKCα磷酸化，促进PKCα与Aurora A蛋白相互结合介导Aurora A进行Thr288磷酸化，调节细胞周期过程。NK1受体可促进NEPC肿瘤细胞的增殖、迁移以及体内成瘤能力。而抑制NK1受体能诱导肿瘤细胞凋亡、抑制tNEPC细胞生长、成瘤作用以及NE转分化过程，同时提高肿瘤对紫杉醇类化疗药物的敏感性。