TRAF5对心肌梗死后心脏重构的作用和分子机制

心肌梗死是严重危害人类健康的心血管急危重症，对梗死后心脏重构目前尚没有较好的治疗手段。天然免疫在心肌梗死后修复与心脏重构中的作用正日益受到关注，但天然免疫对梗死后心脏重构的确切作用尚未明确。TRAF5是调节天然免疫的重要的衔接蛋白，但TRAF5在梗死后心脏重构中的作用国内外尚未见报道。本项目分为两个部分：第一部分结合TRAF5基因敲除和心脏特异性转基因小鼠研究TRAF5对心肌梗死后心脏重构的影响，第二部分利用分子生物学技术和原代培养的小鼠心肌细胞，在细胞水平阐明TRAF5对心肌细胞炎症，凋亡的影响以及相关的信号机制。从基因敲除和过表达，整体和细胞水平多个层面充分阐明TRAF5对心肌梗死后心脏重构的作用以及可能的分子机制，为防治心梗后心脏重构提供新的治疗靶点，为进一步研究新的治疗策略提供理论依据。

肿瘤坏死因子受体相关因子5（TRAF5）是TNF-R超家族和Toll样/白细胞介素-1受体（Toll/IL-1 receptor, TIR）超家族信号通路上游重要的衔接分子，通过诱导细胞增殖，分化和凋亡，在天然免疫及获得性免疫中发挥重要作用，但TRAF5在心脏重构以及脑缺血再灌注损伤中的作用目前尚没有报道。.本项目分为两个部分。第一部分我们研究了TRAF5对于胸主动脉缩窄术诱导的病理性心肌肥厚的影响并探讨了其分子机制。我们通过心脏彩超，病理和血流动力学等手段评估心肌肥厚和心脏功能。结果显示，与野生型小鼠小鼠相比，TRAF5敲除小鼠表现出更显著的心肌肥厚，较差的心脏功能，增强的炎症和纤维化。相反，在体外心肌细胞中过表达TRAF5则抑制了心肌细胞肥大和炎症反应。此外，TRAF5敲除进一步活化了MEK-ERK1/2信号通路。我们的研究结果提示TRAF5作为内源性心脏保护因子在抑制心肌肥厚的发生过程中发挥着重要作用，负向调节MEK-ERK1/2信号通路可能是其作用的分子机制。.本项目的第二部分研究了TRAF5在脑缺血/再灌注损伤中的作用。我们对TRAF5敲除，TRAF5神经元特异性转基因以及相应的对照组分别进行短暂大脑中动脉阻塞。与WT小鼠相比，TRAF5敲除小鼠梗死体积较小，而神经功能检测结果较好。同时，敲除小鼠神经元凋亡，血脑屏障破坏以及炎症反应均呈现出较低的水平。而TRAF5转基因小鼠则表现出相反的表型。此外，在TRAF5基因敲除小鼠中，脑缺血损伤诱导的Akt/FoxO1信号通路进一步增强。以上研究结果首次证实TRAF5是脑缺血再灌注损伤的关键调控因子，Akt/FoxO1信号通路在TRAF5的生物功能中可能发挥了重要作用。