大气细颗粒物的物理化学属性与其在细胞和动物水平引发的急慢性损伤之间的关系研究

Atmospheric fine particles are able to go through the respiratory system and target the alveoli, capable of inducing multiple acute and chronic pulmonary injuries. However, the relationship of physicochemical properties of fine particles and their induced injuries remains clear. Traditional toxicological studies paid more attention to the acute toxicological responses of the heavy metal ions and organic molecules adsorbed on the particles, but neglected the toxic effects of hazardous physicochemical properties of these particles. In the present application, a series of physicochemical properties of fine particles will be altered (removed or reduced) through various physicochemical approaches, and the acute and chronic injuries based oxidative stress and NLRP3 inflammasome mechanism, respectively, will be evaluated in cells and animals. Establishment of property-activity relationship and unraveling the critical role of NLRP3 inflammasome mechanism in chronic injury will be helpful for deep understanding the toxicity mechanism of pulmonary diseases, and also helpful for prevention and therapy of pulmonary diseases induced by fine particles.

大气细颗粒物能够穿过呼吸系统直达肺泡，引发肺部多种急慢性损伤。然而颗粒物自身物理化学属性与引发损伤之间的属性-活性关系一直都不够清晰。传统研究更多关注于细颗粒物表面吸附的重金属离子及有机分子所引发的毒性响应，忽略了细颗粒物其他独特的物理化学属性所引发的不良响应。本项目将通过对细颗粒物的多种危险物理化学属性的改造（消除或削弱）研究改造前后的细颗粒物在细胞和动物水平基于氧化应激和NLRP3炎性体活化机理引发的急慢性损伤的差异，建立细颗粒物的属性-活性关系，揭示NLRP3炎性体活化机理在慢性损伤中的重要角色，为深入理解细颗粒物引发肺部疾病的毒性机理及未来肺部疾病的预防和治疗提供理论依据。

大气细颗粒物（PM2.5）能够深入呼吸系统，引发肺部疾病。然而，PM2.5自身物理化学性质与毒性损伤之间的性质-活性关系一直都不够清晰。传统研究更多地关注于颗粒物表面吸附的重金属离子及有机分子所引发的急性毒性响应，而忽略了细颗粒物其他的物理化学性质所引发的不良效应。随着纳米材料生物安全性研究的广泛拓展，各种先前很少被关注的理化性质被发现与毒性响应密切相关。本项目并通过Chelex 100树脂、二氯甲烷混合溶剂、抗坏血酸、PF108及聚赖氨酸等手段分别改造了PM2.5中金属离子、多环芳烃（PAHs）、活性氧物种（ROS）、聚集尺寸和表面电荷等性质，并基于氧化应激和NLRP3炎性体激活机制比较了改造前后PM2.5的毒性响应水平。研究发现，金属离子、PAHs和ROS的去除能够显著降低PM2.5引发的细胞内ROS水平、削弱二相酶的表达、降低线粒体内超氧化物量及线粒体去极化能力，意味着PM2.5通过氧化应激机制引发的急性损伤与其携带的金属离子、PAHs和ROS密切相关。与此同时，研究也发现，金属离子、PAHs和ROS的去除以及颗粒聚集尺寸的降低对于PM2.5通过NLRP3炎性体激活引发的细胞IL-1β的释放、NLRP3和ASC蛋白表达以及小鼠肺部胶原的沉积具有显著的抑制作用，作用途径涉及溶酶体破裂、钾离子外流和细胞内ROS产生，意味着金属离子、PAHs、ROS和聚集尺寸在PM2.5引发的慢性纤维化过程中起着重要的作用。此外，进一步研究也发现PM2.5能够通过多种途径激活神经小胶质细胞NLRP3炎性体，释放ASC斑点，加速Aβ聚集，促进小鼠神经元凋亡和空间记忆能力缺陷，意味着PM2.5浓度的升高与阿尔兹海默症之间存在关联性。这一研究对于PM2.5性质-活性关系的建立至关重要，有助于深入理解PM2.5的安全性并促进环境毒性溯源，也有助于建立适合人类健康生存的安全环境。