亲骨性线粒体靶向小分子的设计合成与辐射防护效应研究

Bone marrow as a sensitive organ of radiation damage and mitochondrial ROS play a decisive role in radiation-induced injury has been widely recognized and studied, however, none of them has been used in clinic with bone-targeted and mitochondrial-targeted anti-radiation drugs. More importantly, the FDA approved anti-radiation molecules, such as amifostine, has a lack of sufficient anti-radiation effects, and the toxic and side-effects are large in the process of radiation protection, which restricts its clinical application. Therefore, we designed a double target carrier (bone-targeted and mitochondrial-targeted) on the basis of the previous study of structure-activity relationship and literature investigation designed, which can ensure the local effect and reduce the side effects on other normal tissues and organs. In addition, through the covalent chemical connection, the radiation protection effect of amifostine was retained, and the cell protection function of the heptamethine cyanine itself was used to improve the anti-radiation ability of amfophanate. The project provides theoretical and experimental basis for the further design and development of high-efficiency and low-toxicity mitochondrial targeted anti-radiation drugs.

虽然骨髓作为辐射损伤的敏感器官以及线粒体中的ROS在辐射诱导损伤起决定性作用已被广泛认识和研究，然而目前尚无具有集骨靶向和细胞线粒体靶向抗辐射药物应用到临床。更重要的是，目前已获FDA批准在抗辐射分子（氨磷汀）在进行辐射防护过程中具有抗辐射效应不足、毒副作用大等缺点，制约了其在临床上的应用。本项目在前期构效关系研究和文献调研的基础上，设计了集骨靶向和细胞线粒体靶向的双靶向载体，在保证局部效应的同时降低了其对其它正常组织器官的毒副作用；此外，通过与抗辐射药物氨磷汀的共价连接，在保留氨磷汀辐射防护效应的同时利用七甲川花菁分子本身的细胞保护功能，提高了其抗辐射能力，为进一步设计和发展高效低毒的线粒体靶向抗辐射药物提供理论基础和实验依据。

随着核能与核技术应用的发展，人们遭受辐射损伤的潜在性风险大大增加。而骨组织因含钙量高，射线吸收率可比周围组织高30%~40%以上，是放射损伤的常见部位。因此，针对骨组织的辐射防护剂的开发和使用尤为重要。本项目组前期证实七甲川花菁类小分子(Cy7)的共轭母体结构自身易与活性氧发生化学反应，并显示出降低细胞辐射损伤的效果。为此，本项目组对这类七甲川花箐类小分子进行了结构修饰，设计合成了一个新型的小分子化合物IR-ALN，并通过体内外实验对其放射防护能力进行了验证。主要研究成果如下：1、与其它Cy7类小分子相比，IR-ALN不仅保留了近红外荧光成像的特性，而且对骨组织表现出很强的亲和力。同时，主要器官也表现出低积累和快速的肾脏代谢清除特性；2、IR-ALN不仅可以消除辐射诱导的ROS，而且可以减少RANKL诱导的ROS的产生；3、IR-ALN可以抑制RANKL诱导的破骨细胞分化和骨吸收活性；4、体内实验结果表明，IR-ALN可以在一定程度上减轻辐射引起的骨丢失。这些结果表明，IR-ALN可以作为一种新的小分子辐射防护剂来防止辐射引起的骨丢失。此外，本项目组还采用分子对接模拟、蛋白质谱等技术对Cy7类小分子与血清白蛋白的相互作用进行了详细的研究。结果表明这类小分子易与血清白蛋白结合形成络合物。这种结合一方面提高了自身的荧光强度；另一方面，对白蛋白的三维结构、酯酶活性等都产生影响。总之，本项目研究为进一步开发高效、低毒的辐射损伤防护及治疗剂提供理论和实验基础。