内皮细胞中巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）的调控及其调节动脉粥样硬化生成的相关机制研究

Atherosclerosis is the leading cause of coronary artery disease. It is initiated from endothelial dysfunction induced by inflammation or oxidative stress. Macrophage migration inhibitory factor (MIF) has been testified as the core regulator of inflammation and plays a key role in atherogenesis. In recent years, endoMT has drawn large attention as it was recognized as the new marker of endothelial dysfunction and atherogenic factor. Our previous studies has shown that SREBP2 activates innate immunity in endothelial cells and then promote atherogenesis. In this study, we will study (1) the regulatory mechanism of MIF by SREBP2 in endothelial cells, (2) the regulatory effect of SREBP2-MIF pathway on endoMT, (3) the regulatory effect of SREBP2-MIF pathway on the function of endothelial cell, (4) the atherogenesis using the atherogenic mouse model ApoE-/- mice with MIF specifically knocked out in endothelium or with SREBP2 specifically overexpressing in endothelium. Results from this study will establish a new framework to understand the atherogenesis.

动脉粥样硬化是导致冠心病发生的主要原因。而内皮细胞的损伤被认为是动脉粥样硬化发生的始动环节。 炎症和氧化应激是导致内皮细胞损伤的主要原因。巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）已证实广泛参与炎症的发生发展，对动脉粥样硬化的形成有着十分重要的作用。有研究显示，内皮细胞间充质化作为内皮细胞损伤的新概念，被认为是促进动脉粥样硬化发生的重要原因之一。前期研究显示，固醇调节元件结合蛋白（SREBP2）具有激活内皮细胞固有免疫，调节炎症反应的作用。本课题拟（1）利用分子生物学实验技术，探讨SREBP2对MIF的调节作用；（2）探讨该通路对内皮细胞间充质化的调节作用；（3）阐明该通路促内皮细胞功能紊乱的分子机制；（4）在ApoE-/-基础上构建内皮特异性MIF敲除小鼠，高脂饮食喂养观察动脉粥样硬化的程度。在EC-SREBP2-Tg/ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化模型中，干预MIF的表达，观察动脉粥样硬化的程度。

近30年来，冠状动脉粥样硬化性心脏病在我国发病率急速攀升。关于动脉粥样硬化的发病机制一直以来都是研究的热点。而内皮细胞的损伤被认为是动脉粥样硬化的始动环节，血中低密度脂蛋白的升高被认为是促进动脉粥样硬化发生发展的重要因素之一，与临床上冠心病的预后相关。慢性氧化应激（高血脂、高血糖等）会导致内皮细胞慢性炎性反应而损伤血管内皮细胞功能；巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)，作为一种能够促多种细胞因子分泌释放的细胞因子，在调节炎症反应中有着十分重要的作用，而MIF在内皮细胞中的研究目前仍十分匮乏。本研究发现，冠心病患者血液中MIF与冠脉狭窄程度相关；并在内皮细胞中发现ox-LDL能上调MIF的表达，且受SREBP2的转录调节； MIF在内皮细胞中参与ox-LDL诱导的内皮细胞的间充质化、炎症小体的增加以及eNOS功能的损伤，并在动物离体及在体试验中证实，抑制MIF的表达改善ApoE-/-/EC-SREBP2(N)小鼠内皮依赖性的血管舒张功能，并能减轻ApoE-/-/EC-SREBP2(N)小鼠动脉粥样硬化斑块的形成。本课题拓展了内皮细胞在动脉粥样硬化发生发展过程中的角色，除了屏障功能外，内皮细胞还参与细胞固有免疫的调节，并在动脉粥样硬化的发展过程中起着至关重要的作用；进一步阐明了维持内皮细胞功能对动脉粥样硬化发生发展的重要意义；并从全新的角度深入阐述氧化应激（ox-LDL）损伤内皮细胞的机制，更为临床防治动脉粥样硬化提供新的靶点和策略；调节MIF的表达和功能可能成为临床防治动脉粥样硬化的新策略。