维生素D对CYP3A代谢酶的调控作用及肾移植受者骨代谢紊乱的研究

Our previous studies have confirmed that FK506 plays an important role in bone disorders after renal transplantation, high FK506 blood concentrations are more likely to result in bone disorders. The polymorphisms of CYP3A drug metabolism enzyme family determine the FK506 blood concentrations. Vitro studies showed that vitamin D can induce the expression active of CYP3A, and then participate in the maintenance of FK506 blood concentrations. This study proposed from vitamin D and related metabolic changes to explore genetic polymorphisms of vitamin D in post-transplant bone disorders in renal transplant recipients, and application in drug individualization detection or adverse effects, which aims to provide further guidance for individual therapy.

本课题组前期研究已经证实，FK506在肾移植受者术后发生骨代谢紊乱性疾病中起到了重要作用，高FK506血药浓度更易导致骨代谢紊乱。CYP3A家族药物代谢酶基因多态性对FK506血药浓度具有较为关键的影响。基础研究显示，维生素D对CYP3A药物代谢酶具有诱导效应，进而参与FK506血药浓度的维持。本课题拟从维生素D及其代谢相关分子遗传学改变出发，从分子层面探讨维生素D遗传基因多态性对肾移植受者术后骨代谢的影响，并运用于肾移植受者的药物个体化检测及药物导致毒副反应上，为进一步指导个体化治疗提供依据。

本课题在前期研究的基础上，从骨代谢血清学水平进一步探讨了25-OHD及FK506血药浓度对肾移植受者骨代谢的影响，发现肾移植受者术后骨密度降低现象较为常见，FK506治疗的肾移植受者骨密度降低发生率为26.37%，约97.5%的肾移植受者术后出现血清中25-羟维生素D水平降低，但本研究中25-OHD浓度与骨密度及骨代谢标志物等均无相关性，该研究结果可能与纳入病例移植时间有关，在下一步研究中可纳入移植时间大于5年以上的患者进行分析，以明确25-OHD在肾移植受者骨代谢中的作用。是否适量补充维生素D，以预防或减轻骨密度降低的发生还需进一步研究。低FK506血药浓度组N-MID、CrossL、B-ALP、OC均明显高于高FK506血药浓度组，且FK506血药浓度与N-MID、CrossL、B-ALP、OPN、PTH成负相关，表明低FK506血药浓度状态下骨代谢活跃，应合理调整用药浓度以降低对骨代谢的影响，提高肾移植受者术后生活质量。