利用微剂量放射性同位素标记药物在恶性肿瘤患者中进行抗肿瘤药物的物质平衡及代谢物药代动力学研究

Clinical mass balance and metabolites pharmacokinetic data is very important for safety and efficacy evaluation of innovative anticancer drugs. However, mass balance studies of anticancer drugs pose some additional challenges to the study design when compared with most other drugs. Because it is unethical to test these drugs in healthy volunteers. Instead, the subjects of mass balance studies in oncology are often cancer patients who could benefit from the treatment. But for these patients, conventional radioisotopes radiolabeled dose would cause more damage. Therefore, the number of mass balance studies in oncology is limited and this may cause some safety issues. In this project, for the purpose of evaluating the mass balance and metabolite pharmacokinetics of photodynamic therapy drug FD001, a clinical mass balance and metabolites pharmacokinetics studies of FD001 using clinical effective dose and micro-dose radiolabelled drug will be designed in cancer patients. And the clinical samples will be detected by the advanced analytical technologies including accelerator mass spectrometry (AMS) and tandem mass spectrometry. In addition, the graphitization device of AMS pre-preparation and sample preparation progress with 13C internal standard will also be optimized and validated. This study design greatly integrate clinical research and analytical chemistry resources to significantly improve research efficiency and reduce drug exposure in subjects and minimize harm of long-lived radioactive nuclides. This study will establish a reliable method for evaluation of innovative anticancer drugs metabolism and mass balance in human.

创新抗肿瘤药物人体物质平衡及代谢物药代动力学数据是研究药物安全性和有效性的重要依据，但由于无法在健康受试者中进行临床试验且常规剂量的放射性同位素的暴露可能会对恶性肿瘤患者造成更多的伤害，使得这方面研究极不完善。本项目从设计搭建适用于临床生物样本的加速器质谱前处理石墨化装置入手，在优化和验证13C作为内标的生物样品前处理过程的基础上，在恶性肿瘤患者中进行微剂量放射性同位素14C示踪的药代动力学及物质平衡临床试验（标记与非标记药物总剂量为临床有效剂量）。并使用液相色谱串联质谱技术联合加速器质谱技术，对抗肿瘤光敏剂FD001的药代动力学及物质平衡进行评价。此种研究设计极大地整合了临床研究和分析化学资源，显著地提高的研究效率，降低了药物在受试人群中的暴露并最小化了长寿命核素的放射性危害。为新型抗肿瘤药物的开发建立可靠的新方法，同时为国内创新药物研发中人体代谢和物料平衡试验开辟出一条更为先进的道路。

FD001 注射剂是拥有我国自主知识产权的新型酞菁类化合物（专利号：ZL96117137.5），其由四个同分异构体组成。但其物质平衡及代谢物药代动力学研究极不完善。对于创新抗肿瘤药物来说，该数据是研究药物安全性和有效性的重要依据，但由于无法在健康受试者中进行临床试验且常规剂量的放射性同位素的暴露可能会对恶性肿瘤患者造成更多的伤害，是抗肿瘤药物临床研发的难点。. 本课题中首先搭建适用于临床生物样本的加速器质谱前处理石墨化装置，在优化和验证13C作为内标的生物样品前处理过程的基础上，在恶性肿瘤患者中进行微剂量放射性同位素14C示踪的药代动力学及物质平衡临床试验。使用离子淌度串联质谱技术联合加速器质谱技术，对抗肿瘤光敏剂FD001的药代动力学及物质平衡进行评价。研究获得了FD001的物质平衡数据，数据显示给药后288小时能够在尿液和粪便中回收FD001全部给药剂量。. 此外本课题还研究FD001四个同分异构体在人体中药代动力学及代谢的差异。本课题开发了利用液相色谱-离子淌度-串联质谱的方法，实现了对生物基质中FD001的四个同分异构体的同时检测，并对该方法进行全面的方法学考核，检测了临床试验中2名受试者血浆样本进。获得了FD001四个同分异构体的药代动力学参数，发现了FD-1与FD-3的暴露（AUC）仅为FD-2与FD-4的一半，而表观分布容积FD-1与FD-3则为另两个同分异构体的两倍。研究揭示了FD001四个同分异构体在分布和清除上的差异，证明之前药代动力学研究中将FD001作为一个整体进行研究的缺陷。. 本课题极大地整合了临床研究和分析化学资源，显著地提高的研究效率，降低了药物在受试人群中的暴露并最小化了长寿命核素的放射性危害。为新型抗肿瘤药物的开发建立可靠的新方法。课题成果已成功支持创新抗肿瘤药物的上市申请。