治疗2型糖尿病的新型多肽及其动物实验研究

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a complex metabolic disease affecting people worldwide. The amyloid deposits that aggregate from the islet amyloid polypeptide (IAPP; amylin) have a critical role in T2DM pathogenesis by inducing β-cell death and dysfunction. In our previous studies, the first mimetic peptide of the binding site (named PEMX) for amyloid aggregation was obtained. In this project, we will investigate the effect of PEMX on IAPP aggregation, cytotoxicity, oxidative stress and inflammation response in vitro. Furthermore, the effect of PEMX on glucose control and β-cell function in T2DM transgenic mice will be investigated. Such peptide specifically targeting IAPP may have potential therapeutic applications for T2DM and other amyloidosis.

2 型糖尿病（T2DM）是一种严重威胁人类健康的慢性代谢性疾病，胰岛淀粉样蛋白（IAPP）的聚集沉积，特别是IAPP 寡聚体的形成诱发胰岛素抵抗和β细胞功能丧失和凋亡是T2DM发生发展的关键因素。前期研究中，我们实验室应用噬菌体显示技术在国际上首次筛选出了各种淀粉样蛋白聚集时的结合位点模拟多肽PEMX，本申请项目拟在体外探讨PEMX对IAPP聚集、IAPP诱导的细胞毒性、氧化应激及炎症的影响，进而应用IAPP转基因动物探讨PEMX对T2DM模型动物的治疗作用，从而为T2DM及其它淀粉样蛋白疾病的治疗提供具有较好应用前景的多肽药物。

糖尿病（diabetes mellitus）是由体内胰岛素相对或绝对不足，或靶细胞对胰岛素敏感性降低，或胰岛素本身存在结构上的缺陷而引起的体内碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱的一种慢性疾病。据世界卫生组织最新公布数据显示，糖尿病已成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后的第三大疾病。全球糖尿病患者目前已有3.82亿人，其中，2型糖尿病（T2DM）患者占糖尿病患者总数的90%以上。T2DM 的特征是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能丧失甚至凋亡。目前认为，由胰岛淀粉样蛋白（IAPP）大量聚集形成的胰岛淀粉样蛋白沉积是导致T2DM 的主要发病机理，抑制IAPP的聚集和毒性是针对病因治疗T2DM 的特异方法。我们的研究结果表明，淀粉样蛋白聚集结合位点模拟多肽PEMX在体外能够显著抑制IAPP的聚集和细胞毒性。将其应用于IAPP转基因小鼠，动物实验结果表明，PEMX明显降低了模型小鼠的血糖水平，改善了血糖控制，增强了胰岛素的敏感性，提高了β细胞的量并抑制了β细胞的凋亡。因此，PEMX有望成为一种具有较好前景的治疗T2DM及其他淀粉样蛋白疾病的多肽药物。