多功能纳米囊联合聚焦超声跨血脑屏障靶向递送改善脑胶质瘤MRI早期诊断的研究

针对"脑胶质瘤早期诊断"这一关键科学问题，在前期研究工作基础上，设计合成与脑胶质瘤细胞具有亲和活性的新型功能高分子纳米材料-乳铁蛋白偶联的聚磷酸酯-乳酸共聚物（Lf-PPELA），采用SPG（Shirasu porous glass）膜纳米载体制备技术，制备载超顺磁性纳米四氧化三铁的多功能纳米囊（SPIONs-NCs），构建具有与聚焦超声联合作用安全、可控开放血脑屏障及肿瘤靶向的新型高性能MRI纳米对比剂，并在细胞、组织和整体动物水平上阐明其增强脑胶质瘤MRI早期诊断的效应及其机制，并进行安全性评价。研究结果有望增强MRI纳米对比剂过血脑屏障靶向递送能力，提高脑部微小肿瘤病灶MRI成像的准确性和灵敏性，改善脑胶质瘤MRI早期诊断效果。本项目的研究重点虽为脑胶质瘤，但其设计思路和研究结果也能为其它组织器官肿瘤的早期诊断与靶向性治疗提供借鉴，具有重要的理论意义和临床应用价值。

原发性脑胶质瘤是一种重大的脑部疾病，目前，进行磁共振成像（MRI）检查是脑胶质瘤早期诊断最常用的方法，但临床使用的MRI对比剂无靶向性，入脑后易弥散至周围正常脑组织造成成像部位边界模糊，不利于微小肿瘤病灶的诊断。因此，有必要发展具有脑胶质瘤靶向功能的高性能MRI对比剂，改善脑胶质瘤MRI早期诊断效果。.聚磷酸酯是一类生物相容性好、可生物降解的亲水性高分子材料，具有力学性能柔和、亲水性强、降解时间短等特点，聚乳酸是被FDA批准的可生物降解的疏水性高分子材料。本项目通过开环聚合反应合成了新型的聚磷酸酯-聚乳酸（PAEEP-PLLA）两亲性嵌段共聚物，以适宜分子量和聚磷酸酯/聚乳酸嵌段比的PAEEP-PLLA为基质材料，制备了PAEEP-PLLA纳米囊和载纳米Fe3O4的超顺磁性PAEEP-PLLA纳米粒，并将与脑胶质瘤细胞具有良好亲和性的乳铁蛋白（Lf）作为靶向因子，偶联到PAEEP-PLLA纳米载体上，开展了将Lf偶联的纳米载体作为脑胶质瘤靶向超声成像和磁共振成像新型纳米对比剂的研究。结果表明，在超声波辐照下，PAEEP-PLLA纳米囊发生液气相转变形成充气微泡，实现肿瘤组织超声造影增强，纳米囊在肿瘤组织超声成像强度和超声成像稳定性均明显优于目前临床应用的SonoVue微泡。Lf偶联的磁性纳米粒（Lf-M-PAEEP-PLLA-NPs）具有超顺磁性，大鼠脑胶质瘤模型在体MRI研究表明，Lf-M-PAEEP-PLLA-NPs具有良好的脑胶质瘤细胞靶向性和稳定的增强肿瘤组织MRI能力。细胞毒性评价、体外溶血试验、动物血液生化指标检测以及主要脏器组织病理学检查结果表明，PAEEP-PLLA纳米载体生物相容性良好，是安全的体内超声成像和MRI成像新型纳米对比剂。.本项目实施以来，在国际生物材料和纳米医学领域重要学术期刊发表基金标注SCI论文13篇，申请国家发明专利4项，其中1项已获得授权。先后参加了3次国际学术会议，与美国俄亥俄州立大学WS Wiston Ho教授和美国纽约州立大学Yun Wu博士进行了密切合作，合作发表SCI论文3篇。项目实施期间，承担本项目研究工作的3名博士研究生均顺利通过答辩，获得博士学位。