基于配体-受体互作埃博拉病毒抑制剂的研究

Ebola hemorrhagic fever (EHF) is a viral hemorrhagic fever of humans and other primates caused by ebola viruses, which has been listed as a Risk Group 4 Pathogen by the World Health Organization due to its high mortality rate (from 25% to 90%). Heretofore, there are no any licensed drugs or vaccines against the Ebola virus, therefore it is urgent to develop new drugs. . Our previous study has shown Ebola entry using the endosome pathway, which has paved way to block the entry of Ebola. In this study, we will focus on designing the specific peptide and chemical inhibitor, and screening natural products from microbe based on the molecular mechanism of Ebola entry(i.e. 3D structure of Ebola GP and NPC1 complex). We will combine the biochemical, molecular, structural and viral approaches to elucidate the mechanism of the candidate drugs to block Ebola entry. These studies will shed light on the therapeutic strategy of anti-Ebola.

埃博拉出血热是由埃博拉病毒感染导致的急性出血性传染病,也是一种传染性强、传播速度快并且致死率高的疾病,其致死率从25%到90%不等,被世界卫生组织列为对人类危害最严重的烈性病之一。虽然人们对埃博拉出血热的治疗进行了一系列的研究,但是目前没有任何认证的药物或者疫苗来对抗埃博拉病毒。因此新型抑制剂的研发需求迫切。. 最近我们解析了埃博拉病毒囊膜蛋白GP结合其受体NPC1的分子机制，为埃博拉药物设计提供了新的靶标。本课题主要利用生物化学、分子生物学、结构生物学和病毒学等手段，靶向埃博拉病毒囊膜蛋白GP与NPC1互作的特异性位点，设计多肽抑制剂、合成小分子抑制剂、筛选微生物天然产物抑制剂来阻断GP与NPC1的结合，进而阻断埃博拉病毒的侵染。本课题重点从上述三方面来研究埃博拉病毒抑制剂的设计与改造，阐明这些新型抑制剂和埃博拉病毒囊膜蛋白GP的作用机制，为抗埃博拉病毒感染提供新型候选药物。

新发和再发病毒性传染病严重危害人类健康、社会的稳定和经济的发展，是21世纪以来人类共同面临的最大挑战。2019年爆发的新型冠状病毒（SARS-CoV-2）已经扩散至全球191个国家和地区，造成9000余万人感染，190余万人死亡，目前疫情还在进一步扩大。因此，开发出安全、有效并且价格低廉的针对病毒性传染病的药物是抗击病毒疫情的重要战略需求，它直接关系到人民健康、国家安全和社会稳定。..本研究主要利用生物化学、分子生物学、结构生物学和病毒学等手段，解析靶向埃博拉病毒表面囊膜蛋白以及新冠病毒表面刺突蛋白的特异性位点，设计多肽抑制剂、合成小分子抑制剂、筛选微生物天然产物抑制剂来阻断病毒的侵染。进一步阐明这些新型抑制剂和病毒囊膜蛋白的作用机制，为抗病毒感染提供新型候选药物。..在本项目的资助下，设计了靶向埃博拉病毒GP蛋白的环肽抑制剂，在此基础上进一步筛选得到了小分子抑制剂GPI-036，病毒实验数据表明，小分子抑制剂对埃博拉病毒的半数抑制浓度在16.11微摩尔。此外我们还筛选得到了靶向埃博拉病毒GP蛋白的抑制剂天然产物抑制剂是shi140和shi222，相关研究还在进行中。新冠疫情期间，依托项目，我们鉴定了新冠病毒的受体为血管紧张素酶（ＡＣＥ２），并解析了新冠病毒S蛋白结合ＡＣＥ２的分子机制，筛选得到了靶向新冠病毒Ｓ２亚基的多肽Ｐ３，研究结果表名Ｐ３对新冠假病毒的半数抑制浓度为０.７２微摩尔。此外，在本项目的资助下，我们解析了水痘带状疱疹病毒近原子分辨率的电镜结构，分析了其组装的分子机制，为开发特异性抗病毒药物奠定了结构基础。..在本项目支持下，培养研究生3名，其中1人获得中国科学院优秀博士生称号；发表论文3篇，申请了2项专利。